2. La leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC), también llamada leucemia linfática crónica, es un tumor que se origina en los linfocitos, en concreto un tipo de linfocitos de línea B maduros, que explicaremos más adelante. Los linfocitos nacen en la médula ósea y circulan por todo el organismo a través de la sangre y los conductos linfáticos. En condiciones normales, residen en la médula ósea y en los tejidos linfáticos como los ganglios linfáticos, el bazo y formando acúmulos en muchos otros tejidos del organismo. En ellos experimentan cambios como consecuencia de estímulos por agentes externos (como una infección) y maduran y proliferan para defender al organismo frente a los agentes externos que pueden ser nocivos.

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En la LLC, los linfocitos B han sufrido una serie de cambios de tipo canceroso que les hace acumularse en los tejidos y órganos linfáticos y en la sangre. En muchas personas esta transformación, que da lugar a las manifestaciones de la LLC, no produce anomalías ni síntomas de enfermedad durante muchos años. Incluso, en un número importante de personas que padecen la LLC, la enfermedad nunca producirá síntomas o alteraciones, ni comprometerá su vida. En otras personas, con el tiempo, la enfermedad irá evolucionando a peor, invadiendo los linfocitos anormales la sangre, la médula ósea, los ganglios linfáticos, el hígado y el bazo dando lugar a síntomas de enfermedad.

 

2.1 La leucemia

La leucemia es un término médico que significa que hay un aumento patológico de los glóbulos blancos (leucocitos) en la sangre. Decir que una persona padece una leucemia provoca mucho temor, porque en algunos tipos de leucemia, la enfermedad evoluciona muy rápidamente y con grave riesgo para la vida del paciente.

Existen cuatro tipos principales de leucemia, que se reconocen por las características de los leucocitos que se acumulan en la sangre y por el comportamiento que tiene la enfermedad, con un crecimiento más rápido o menos. La primera característica que las diferencia es el aspecto de las células al examen al microscopio, lo que determina que la enfermedad se denomine leucemia aguda ó leucemia crónica. Si las células son maduras y se parecen a los glóbulos blancos normales de la sangre, se clasifican como leucemias crónicas. Si las células son mayoritariamente inmaduras (blastos), como leucemia aguda. La segunda característica diferenciadora es el tipo de célula en la que se origina la leucemia. Si las células se reconocen como granulocitos o sus precursores, se denomina leucemia mieloide. Si se reconocen como linfocitos, maduros o inmaduros, se denomina linfocítica. Así pues, los cuatro tipos de leucemia son:

  • Leucemia mieloide aguda (LMA)
  • Leucemia mieloide crónica (LMC)
  • Leucemia linfocítica aguda (LLA)
  • Leucemia linfocítica crónica (LLC)

Los pacientes con leucemia aguda evolucionan a peor con rapidez y sin tratamiento adecuado solo sobrevivirían unas semanas o meses. Los pacientes con leucemias crónicas pueden convivir con la enfermedad sin problemas en bastantes ocasiones y en la mayoría, pueden vivir muchos años. El tratamiento de las leucemias agudas puede llegar a curar la enfermedad. Sin embargo, en las leucemias crónicas son más difíciles de curar y los tratamientos actuales, aunque son muy efectivos rara vez eliminan por completo la enfermedad.

En la actualidad los tratamientos de las leucemias mieloides y linfocíticas son muy diferentes y están muy especializados y dirigidos por el tipo de células que la han producido.

A diferencia de las leucemias agudas, la LLC es un tipo de leucemia que se desarrolla lentamente, con tiempo suficiente para dar señales de aviso, que por lo general llevan a los pacientes afectados a solicitar atención médica. Los especialistas en LLC conocen que existen dos tipos diferentes de LLC.

Un tipo de LLC se manifiesta generalmente como un aumento de los linfocitos, por encima de los límites de la normalidad, en un análisis de sangre. No produce inicialmente ningún síntoma de enfermedad ni los linfocitos producen daños en otros órganos ya que su acumulación no afecta su funcionamiento en absoluto. Con el tiempo, puede desarrollase con lentitud y al cabo de bastantes años pudiera ser que produjera síntomas o alteraciones en el organismo que necesiten tratamiento.

Otro tipo de LLC tras su aparición, se desarrolla más rápidamente. Es una forma más grave de enfermedad y tiende a producir acúmulos patológicos de linfocitos o daños en los órganos y sistemas del paciente, lo que hace necesario un tratamiento con prontitud.

La forma de las células de estos dos tipos de LLC es muy similar y no permite diferenciarlas en un primer momento. Solo con un seguimiento del paciente se puede detectar el comportamiento agresivo de la enfermedad y la necesidad y oportunidad de iniciar un tratamiento.

Existen pruebas especiales de laboratorio que pueden identificar las diferencias entre ellas y ayudar a predecir un comportamiento clínico favorable o más agresivo. Estas pruebas se basan en la detección de anomalías en los cromosomas, en ciertos genes o en la expresión de determinadas proteínas que se producen de forma anormal en las células de la LLC.

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2.2 Los linfocitos

Los linfocitos son células que forman parte del sistema inmunológico, que tiene la misión de defender nuestro organismo de la intrusión de los agentes biológicos o sustancias externas.

El sistema inmunológico tiene una serie de órganos propios, como son los ganglios y conductos linfáticos, la médula ósea, el timo, el bazo, las amígdalas y adenoides, el apéndice y las placas de Peyer del intestino grueso.

El sistema inmunológico se compone de células que detectan, atacan y destruyen a los agentes externos que son identificados como dañinos. Ciertas células, como los granulocitos y monocitos de la sangre, intervienen de una manera menos específica, y se suman para acorralar e inmovilizar a los agentes externos y producir reacciones inflamatorias que atraen más células defensivas. En este proceso de defensa son importantes también las proteínas que circulan en la sangre o se producen por otras células del organismo, para señalizar los lugares del ataque o contribuir a destruir a los agentes externos, como son el sistema de complemento y las citoquinas.

Los linfocitos son las células especializadas en la defensa frente a los ataques externos por agentes por el reconocimiento de sus antígenos.

Los linfocitos adquieren la capacidad de reaccionar frente a un antígeno determinado con la formación de clones celulares que se dirigen a atacar únicamente ese antígeno. Así, en el organismo coexisten linfocitos en reposo, que aún no han sido estimulados por un antígeno, y linfocitos que han sido estimulados y han reaccionado formando un clon con múltiples células.

Existen además células especializadas en procesar y presentar las diferentes sustancias antigénicas de los agentes externos a los linfocitos y un conjunto de moléculas y sistemas de proteínas que contribuyen a completar el funcionamiento del sistema inmunológico.

 

2.3 Clases de linfocitos

El ciclo vital de los linfocitos está caracterizado por su movilidad. Los linfocitos nacen de la médula ósea, un tejido esponjoso que está en el interior de los huesos y que contiene principalmente a las células madre y a los precursores de las células de la sangre. En la médula ósea los linfocitos maduran inicialmente y luego pasan a la sangre o los conductos linfáticos, para madurar y activarse en los ganglios linfáticos y después circular por todo el organismo y asentarse en la médula ósea y en otros partes del cuerpo para especializarse en sus funciones inmunológicas.

Los linfocitos, tras terminar de madurar en el timo, la médula ósea o en los ganglios linfáticos se han de programar para las distintas funciones inmunológicas.

Los linfocitos se activan cuando interaccionan con el antígeno contra el cual están predeterminados, en los ganglios linfáticos o los tejidos linfoides que subyacen a las superficies de contacto con el exterior, como son la boca, faringe y fosas nasales, tracto digestivo y respiratorio.

Posteriormente estos linfocitos activados pueden transformarse y multiplicarse y circular nuevamente para establecerse en los ganglios linfáticos, médula ósea o en otros tejidos.

Los linfocitos se diferencian en tres familias o líneas celulares:

  • Los linfocitos B, que se diferencian y maduran en los folículos de ganglios linfáticos o tejidos, tras ser estimulados por una sustancia ajena (antígeno) contra la que producen anticuerpos.
  • Los linfocitos T, que maduran tras una estancia en el timo. Tras ser activados por un antígeno, dan lugar a múltiples respuestas inmunológicas y al ataque a las células que expresan tal antígeno.
  • Los linfocitos NK o “natural killer”, que poseen la capacidad de destruir las células tras reconocer en ellas diferentes antígenos. Esta función “citolítica” está en su naturaleza y no necesita de la colaboración del sistema de histocompatibilidad o de otros linfocitos.

 

2.4 Incidencia de la leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) representa aproximadamente una tercera parte de los casos de leucemia que se producen cada año.

La LLC afecta principalmente a los adultos de más edad. La edad media de los pacientes al momento del diagnóstico es de aproximadamente 72 años. Es muy poco frecuente que se observe en personas menores de 40 años de edad, y es extremadamente rara por debajo de los 25 años.

El riesgo que una persona tiene durante su vida de desarrollar la LLC es menos al 1% (aproximadamente 1 de cada 200 personas). El riesgo es ligeramente mayor en los hombres que en las mujeres. Factores tales como antecedentes familiares de CLL pueden aumentar el riesgo.

 

2.5 Factores de riesgo asociados a la LLC

Los médicos llaman factores de riesgo a las circunstancias o acontecimientos que afectan la probabilidad de padecer una enfermedad, como puede ser la LLC, en una persona. Por ejemplo, fumar es un factor de riesgo para el cáncer de pulmón y otros tipos de cáncer.

Sin embargo, en realidad la mayoría de los factores de riesgo que se asocian a una enfermedad no suministran la información sobre la probabilidad de padecerla en un caso concreto. Una persona puede no padecer una enfermedad a pesar de padecer uno o varios factores de riesgo, y la enfermedad puede presentarse en personas sin factores de riesgo conocidos. En la leucemia linfocítica crónica hay muy pocos factores de riesgo conocidos.

Los registros de tumores y enfermedades han establecido cierta relación con factores de población:

  • Los antecedentes familiares de LLC importan. Los parientes de primer grado (padres, hermanos o hijos) de los pacientes con LLC tienen el doble de riesgo de padecer esta enfermedad que los que no tienen estos antecedentes
  • La LLC es ligeramente más frecuente en los hombres que en las mujeres, sin que se conozca una causa que lo explique
  • Raza o grupo étnico: La LLC es más común en Europa y América del Norte que Asia. Los asiáticos tienen a su vez mas neoplasias de linfocitos T que los europeos o americanos y el riesgo no cambia por los efectos de la emigración según los datos que se poseen, por lo que se cree que las diferencias en riesgo están relacionadas con factores de la genética más que ambientales
  • Se ha especulado con la exposición a ciertas sustancias químicas, como herbicidas o pesticidas, lo que no es un factor de riesgo muy común
  • El riesgo de desarrollar LLC no parece aumentar por fumar, los hábitos de alimentación, ni por infecciones previas

 

2.6 ¿Sabemos cuáles son las causas de la leucemia linfocítica crónica?

La causa exacta de la mayoría de los casos de leucemia linfocítica crónica (LLC) no se conoce. No obstante, estudios científicos en los últimos años han descubierto muchas de las diferencias entre los linfocitos normales y los linfocitos de la LLC.
Las células crecen y funcionan basándose en la información genética contenida en los cromosomas. Los cromosomas son grandes moléculas de ADN contenidas en el núcleo de cada célula. El ADN es como un hilo de moléculas que contiene el código de nuestros genes, que cuando se transcriben proporcionan las instrucciones para el funcionamiento de nuestras células.

Los genes son los que nos dan nuestro aspecto, pero afectan algo más que nuestra apariencia, ya que con cada división de una célula en dos células nuevas, debe duplicarse el material genético de los cromosomas. En este proceso pueden producirse cambios o errores y cambiar las características de los genes o de los mecanismos que gobiernan su expresión o transducción. Algunos genes contienen instrucciones para controlar el crecimiento y división de las células. Los que promueven el crecimiento y la división celular se denominan oncogenes. Otros que frenan y detienen la multiplicación celular o ponen en marcha los mecanismos para que las células mueran se denominan genes supresores de tumores. Se sabe bien que un cáncer puede ser causado por mutaciones (cambios) en el ADN que activan oncogenes o desactivan genes supresores de tumores.

Cada célula humana contiene 23 pares de cromosomas. En la mayoría de los casos de CLL se puede encontrar un cambio en alguno de estos cromosomas. Los cambios que se observan con más frecuencia son la pérdida de una parte de un cromosoma (deleción). La pérdida de una parte del cromosoma 13 es la más común, pero también los cromosomas 11 o 17 pueden presentar deleciones. Cuando hay una copia adicional de un cromosoma se llama trisomía. En la LLC puede verse la trisomía 12. También se pueden encontrar cambios de material entre cromosomas (translocaciones).

Los linfocitos B normales están programados para crecer y dividirse cuando entran en contacto con una sustancia extraña (antígeno) y para “mutarse” para producir una respuesta apropiada con inmunoglobulinas al antígeno que han reconocido. Los estudios científicos sugieren que la LLC se inicia cuando se produce un error en los cambios genéticos tras el reconocimiento de un antígeno a nivel de DNA, pero también se puede producir la LLC por una alteración en los mecanismos de comunicación celular, que se activan sin haber sido provocados por un antígeno. En ambos casos los linfocitos B, ya no son normales sino de la LLC y continúan dividiéndose sin control, pudiendo provocar cambios y errores adicionales en las múltiples divisiones que experimentan las células ilimitadamente, que conducen tarde o temprano a la agresividad de la enfermedad.

 

2.7 ¿Cómo se identifica en una persona a la leucemia linfocítica crónica?

La LLC se identifica en la mayoría de las veces por un análisis de sangre, en una persona que no tiene síntomas de enfermedad que se puedan atribuir a la LLC ni que hayan notado bultos en el cuello, axilas o ingles que sugieran ser adenopatías. En el análisis de sangre rutinario la primera pista es un recuento anormalmente elevado de leucocitos, que suele estar por encima de 10.000/mm3 y puede ser bastante más elevado. El recuento diferencial automático, destaca por el aumento de linfocitos. Las cifras de neutrófilos suelen ser normales y los monocitos pueden marcarse como elevados.

Manifestaciones de la LLC:

  • Inmunodeficiencia
    • Infecciones más frecuentes o graves
    • Infecciones por microbios poco habituales
  • Autoinmunidad
    • Anemia o trombocitopenia por autoagresión
  • Manifestaciones tumorales
    • Proliferación o acumulación de células de la LLC
    • Síntomas de daño de órganos
    • Síntomas de malestar general o fiebre

Este resultado anormal lleva, bien a repetir el análisis para confirmar o a realizar un examen al microscopio de un frotis de sangre. El frotis identifica la población de linfocitos aumentados como de aspecto normal y algunos aparecen “rotos” formando las llamadas manchas de Grumpetch.

El siguiente procedimiento es identificar que la cifra de linfocitos aumentados corresponde a linfocitos B, lo que se realiza por un nuevo análisis de sangre en el que la muestra se procesa en el laboratorio para separar los leucocitos de los glóbulos rojos. Después, en una serie de tubos de ensayo los leucocitos se mezclan con una serie de marcadores, llamados anticuerpos monoclonales, que se “pegan” cada uno a las células de la sangre que tienen en su superficie las moléculas a las que van a marcar. Después, las células en suspensión se estudian en un dispositivo llamado citómetro de flujo, en el que cada célula que pasa por un haz de luz revela que marcadores se han “pegado” a ella y cuáles no.

La citometría de flujo muestra que la sangre de un paciente con LLC tiene más de 5.000 linfocitos B monoclonales por mm3. El conjunto de anticuerpos monoclonales, identificados cada uno con un “CD” numérico, da una fórmula característica y diferente de otros tipos de leucemia e incluso permite identificar enfermedades “linfoproliferativas” parecidas a la LLC pero que tienen una “huella” de marcadores moleculares diferentes y se consideran formas poco frecuentes de leucemias crónicas de linfocitos o tipos de linfomas con expresión leucémica. Esta misma población de linfocitos se encuentra ocupando en mayor o menor medida la médula ósea en todos los pacientes con LLC y enfermedades “linfoproliferativas” parecidas a la LLC.

Hay pacientes con LLC en los que la enfermedad se manifiesta al principio como un bulto en el cuello o axila, lo que es un aumento de volumen de un ganglio linfático (llamado adenopatía por los médicos) que puede llevar a realizar una biopsia quirúrgica. La biopsia demostrará una infiltración del ganglio por un acúmulo de linfocitos parecido a los que se han descrito en la sangre. Luego o al tiempo, se puede comprobar que el en análisis de sangre existe la población aumentada de linfocitos. En una pequeña proporción de los pacientes la enfermedad ganglionar no se acompaña de un aumento de linfocitos en sangre. En realidad se trata de la misma enfermedad que la LLC, pero sus células tienen una mutación que les hace adherirse más fuertemente a los tejidos y no permite que circulen por la sangre en gran número. Entonces se llama Linfoma B linfocítico bien diferenciado.

Disposición de los ganglios linfáticos a nivel de cuello

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Existe una fase temprana de la leucemia linfocítica crónica, que se caracteriza por un aumento de linfocitos B monoclonales menos de 5.000 por mm3. Esta alteración se puede ver en personas sanas que tienen una ligera “leucocitosis” debida a un pequeño aumento de linfocitos, a los que su médico ha querido estudiar su origen para evitar preocupaciones. Típicamente y a diferencia de los pacientes con Linfoma linfocítico B bien diferenciado, este trastorno es asintomático, no se acompaña de adenopatías o anemia, y no suele progresar a LLC. Se denomina Linfocitosis B monoclonal de significado incierto (o benigna) y las personas en las que se presenta, es recomendable que se realicen análisis periódicos por este motivo, al menos una vez al año.

 

2.8 Otros síndromes linfoproliferativos crónicos distintos a la LLC

La LLC es el más común de los síndromes linfoproliferativos crónicos, pero hay algunos tipos de enfermedades linfoproliferativas menos frecuentes, que comparten bastantes características de la LLC pero tienen un comportamiento clínico y un tratamiento algo diferente.

Leucemia prolinfocítica
En este tipo de leucemia las células tumorales se parecen a unas células normales llamadas prolinfocitos. Los prolinfocitos son formas más inmaduras que los linfocitos de la LLC y pueden pertenecer a la línea de los linfocitos B (LP-B) o de los linfocitos T (LP-T). Ambas variedades tienden a ser más agresivas que la LLC. Las respuestas al tratamiento es peor que en la LLC y aunque la mayoría de los pacientes responde, al cabo de varios meses tienden a reaparecer. La LP-B se puede desarrollar pacientes que ya tienen una LLC, lo que es una forma de transformación más agresiva.

Leucemia de linfocitos grandes granulares.
Es otra forma poco común de leucemia crónica. Las células tumorales son más grandes y tienen características de linfocitos T o de células NK. La mayoría de los casos son de crecimiento lento y no necesitan terapia, pero en una pequeña proporción son más agresivas y muy difíciles de tratar.

Leucemia de células peludas o tricoleucemia.
Representa un 1% de las leucemias linfocíticas crónicas. Las células son también de tipo B, pero son diferentes a las de la LLC. Al microscopio tienen finas proyecciones en la superficie celular que les da un aspecto “peludo”. El comportamiento es indolente y en general favorable, ya que responden bien al tratamiento, pero éste es diferente al de la LLC.

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