3. Diagnóstico de la leucemia linfocítica crónico

3.1 ¿Qué manifestaciones puede producir la leucemia linfocítica crónica?

La leucemia linfocítica crónica puede cursar sin manifestaciones de enfermedad durante mucho tiempo en la mayoría de los pacientes, bien porque no se ha descubierto su existencia o porque su comportamiento clínico esté caracterizado por un crecimiento lento o ninguna evidencia de crecimiento, una vez que se ha diagnosticado. Sin embargo, en un número relevante de pacientes con LLC la enfermedad produce señales y síntomas que deben ser identificados y graduados por el paciente o los profesionales sanitarios.

Hay que destacar que la LLC es una enfermedad de los linfocitos, que como cualquier otra célula del organismo, cuando enferman dan lugar a alteraciones que pueden ser importantes.

Los pacientes con LLC tienen defectos en el desarrollo y funcionamiento de los otros tipos de linfocitos normales, lo que da lugar a una tendencia más acusada a infecciones, lo que se denomina inmunodeficiencia. Padecen con más frecuencia infecciones bacterianas, como bronquitis aguda o crónica y neumonías, e infecciones de orina. También son más susceptibles a infecciones virales, como puede ser la gripe. Deben de estar avisados de la posible aparición de un herpes zoster, también llamado culebrilla, que es una erupción dolorosa y con formación de vesículas en una zona de la piel. Todas estas infecciones se han de identificar y tratar con rapidez para evitar complicaciones, tanto en el paciente en el que la enfermedad ha mostrado signos de agresividad y necesidad de tratamiento antitumoral, como en el que la enfermedad permanece con un carácter benigno.

Se ha comprobado que los pacientes con LLC producen respuestas anormales de los linfocitos frente a estímulos a los que deberían ser tolerantes. Esta reacción anormal puede producir ataques del sistema inmunológico contra células normales del organismo frente a las que no deberían reaccionar, lo que se denomina trastornos autoinmunes. En la LLC es bien conocido que los pacientes pueden padecer anemia o una disminución importante de las cifras de plaquetas en sangre por un mecanismo autoinmune, lo que se puede detectar por pruebas específicas, aún en pacientes en los que la enfermedad permanece sin un comportamiento tumoral.

La LLC es una enfermedad de carácter tumoral y con el tiempo puede producir una progresión tumoral por acumulación de células malignas en la sangre, médula ósea y órganos linfáticos. Este comportamiento agresivo produce síntomas de malestar y debilidad en el organismo, o dolor y crecimiento de masas tumorales. Los linfocitos de la LLC son células malignas que tiene dañado su mecanismo genético de control, por lo que con el tiempo también cabe la posibilidad de que degeneren a otros tipos de tumores de los linfocitos más agresivos.
En los pacientes con LLC que tienen malestar o síntomas de enfermedad, se debe analizar la situación en cada caso, ya que los síntomas pueden deberse a una de estas tres situaciones particulares. También se ha de tener en cuenta que las tres pueden combinarse o sucederse en el mismo paciente, como puede ocurrir en un caso que presente una LLC de carácter progresivo, además de inmunodeficiencia o un trastorno autoinmune.

3.2 ¿Qué sintomas produce la leucemia linfocítica crónica?

Las personas con LLC suelen ser mayores y es común que además de esta enfermedad padezcan otros problemas médicos comunes, como pueda ser hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad, artrosis, bronquitis crónica, enfermedades del estómago o aparato digestivo, etc.

Con todo, es frecuente que sea difícil interpretar la aparición de un nuevo síntoma y relacionarlo con la LLC. Los síntomas de la LLC con frecuencia son sutiles al principio y tienden a aumentar y disminuir sin razón aparente, pero no desaparecen y suelen ser progresivos. Los síntomas más característicos pueden ser:

Debilidad. Incapacidad para realizar las actividades habituales que por ejemplo desarrollaba en el mes anterior
Sensación de cansancio. Cualquier esfuerzo físico o mental, hace necesario tomarse un descanso inmediatamente después, que no era habitual anteriormente
Pérdida de peso. Sin causa explicada, con o sin pérdida del apetito
Fiebre. Elevación de la temperatura (más de 38º) cotidiana o frecuente, habitualmente por las tardes, con o sin dolor de cabeza. Sin síntomas de infección que lo justifique
Sudores nocturnos. Anormales y excesivos, que empapan la ropa o la almohada y se repiten casi todos los días
Adenopatías de gran tamaño o progresivas
Esplenomegalia progresiva o que produzca síntomas
Anemia que produzca síntomas de debilidad
Trombocitopenia progresiva con o sin hemorragias
Linfocitosis en sangre rápidamente progresiva

Muchos de los signos y síntomas de la LLC cuando ocurren, se deben a que las células leucémicas ocupan casi todo el espacio de la médula ósea e impiden la producción normal de las células sanas de la sangre. Lo más frecuente es que primero se reduzca la producción de glóbulos rojos, lo que provoca anemia. La anemia se puede sospechar en un paciente porque tiene un color más pálido, se cansa más de lo habitual y con cualquier esfuerzo el corazón está obligado a latir más rápidamente (taquicardia) para poder soportarlo. La anemia se detecta por un análisis de sangre y los médicos suelen medirla por los niveles de hemoglobina. La anemia en la LLC puede ser motivada por distintas causas, infiltración medular, hemólisis autoinmune, acumulación de glóbulos rojos en una gran esplenomegalia, pero también por otras causas como hemorragias, déficit de hierro, enfermedad renal, etc. que conviene estudiar adecuadamente.

En los pacientes con LLC puede producirse un descenso en las cifras de plaquetas en sangre (trombocitopenia). Este descenso puede deberse a una disminución de la producción medular por la ocupación de los linfocitos tumorales de la médula ósea, por su acumulación en el bazo agrandado o por una destrucción más rápida de lo normal de mecanismo autoinmune. El nivel y gravedad de la trombocitopenia se detecta por un análisis de sangre. Puede producir hemorragias anormales, sobre todo en pacientes que estén tomando medicamentos anticoagulantes como sintrom o antiagregantes como aspirina. Las más frecuentes son hematomas fáciles al menor golpe, petequias en las piernas, sangrado nasal o en las encías, pero puede ser más grave, como una hemorragia digestiva.

Cuando la LLC evoluciona a la producción y acumulación descontrolada de linfocitos tumorales, además de acumularse en la médula ósea, lo hacen en la sangre circulante, lo que se manifiesta por un rápido aumento de las cifras de linfocitos en los análisis de sangre repetidos. Es una señal que hace necesario un seguimiento más próximo del paciente, porque puede anunciar la aparición de síntomas y la necesidad de tratamiento, sobre todo si las cifras se duplican en menos de 6 meses.

La proliferación aumentada de linfocitos hace crecer los ganglios linfáticos y formar adenopatías que pueden llegar a un gran tamaño, más de 5 o 10 cm de diámetro, con lo que se palpan fácilmente y sin dolor en el cuello, axilas o ingles. También suelen crecer, en general en mayor medida que las adenopatías palpables mencionadas, los ganglios linfáticos del interior del pecho, abdomen y pelvis, que pueden palparse a través de la piel, pero sólo pueden identificarse y medir con certeza mediante estudios por imágenes, como una tomografía axial computarizada (TAC).

El bazo es otro órgano linfoide que puede verse afectado en pacientes con LLC con un crecimiento en su tamaño, llamado esplenomegalia, que cuando es llamativo se puede notar con molestias al comer, moverse o respirar profundo y palpar por el médico en el lado izquierdo del abdomen, por debajo de las costillas. También puede producirse un aumento del tamaño del hígado, hepatomegalia, por acumulación de infiltrados de LLC, con alteración o no de las pruebas de función hepática.

3.3 ¿Cómo se estudia el paciente afectado de leucemia linfocítica crónica?

Muchas personas afectadas de LLC no presentan ningún síntoma cuando son diagnosticados de la enfermedad. Con frecuencia la LLC se detecta cuando el médico de atención primaria solicita análisis de sangre por algún otro problema médico o durante un examen de salud de rutina. Lo primero que se realiza es avisar al paciente para verificar con un nuevo análisis más completo que se trata de una LLC y no una leucemia más grave, y asegurar por una consulta médica que el paciente no tiene síntomas de enfermedad ni presenta una exploración física anormal. Si no fuera así el paciente debe ser derivado a un centro médico especializado, para ser diagnosticado y valorar el pronóstico y la necesidad de tratamiento.

Los pacientes con leucemia linfocítica crónica deben ser dirigidos a un médico especializado y con amplia experiencia en este tipo de enfermedades y su tratamiento. Habitualmente estos profesionales son especialistas en Hematología que están integrados en centros médicos y hospitales universitarios. En estos centros disponen de todas las técnicas de estudio necesarias y equipos multidisciplinarios junto a otros especialistas. Es recomendable y apreciado que los profesionales estén afiliados a grupos de trabajo o cooperativos dedicados a la LLC para que garanticen la calidad de la atención médica y el acceso a las últimas innovaciones.

En la primera visita médica es necesario:

Revisar el historial médico previo y completarlo junto con el paciente. Confirmando y graduando las condiciones médicas previas, el tratamiento actual y las posibles complicaciones o secuelas
Realizar un interrogatorio, en el que es de gran ayuda la participación de los familiares o allegados del paciente, para identificar los síntomas detectados a la aparición de la LLC
Evaluar el estado del paciente por medio de la exploración física
Estudiar las pruebas analíticas, radiológicas y patológicas que aporta el paciente, por si hubiera que repetir o completar
Estimar el grado de urgencia con que debe ser atendido, que dependerá fundamentalmente del estado del paciente, la severidad de los síntomas o rapidez de crecimiento de masas y la gravedad de las alteraciones detectadas. En raras ocasiones es necesario el ingreso hospitalario para una vigilancia más estrecha, realizar pruebas bajo supervisión médica o realizar una transfusión o iniciar un tratamiento sin demora
Solicitar las pruebas necesarias para determinar la condición del paciente y el pronóstico de la LLC, incluso repitiendo las aportadas si fuera conveniente
Establecer las primeras recomendaciones de cuidados y tratamiento
Acordar la siguiente visita

3.4 ¿Qué pruebas se solicitan en la evaluación del paciente con LLC?

Lo primero es verificar que el diagnóstico realizado está de acuerdo a las normas internacionales (IWCLLSG), con un inmunofenotipo en sangre que documente más de 5.000 linfocitos B monoclonales por mm3, con el fenotipo característico de la LLC. Si no es conforme, ha de realizarse el estudio apropiado.

La evaluación tiene los siguientes objetivos:

Identificar los signos y síntomas atribuibles a la LLC
Detectar en lo posible las localizaciones tumorales de la LLC
Identificar patologías en el paciente que comprometan su supervivencia o la seguridad y eficacia del tratamiento
Estudiar las características biológicas de la LLC que informen del pronóstico y ayuden a seleccionar el tratamiento cuando se necesite

Para esta misión es necesario realizar pruebas complementarias:

Pruebas de laboratorio iniciales
Pruebas de imagen
Aspirado y biopsia de médula ósea o de otros órganos
Pruebas funcionales

3.4.1 Pruebas de laboratorio iniciales

Hemograma y recuento diferencial de leucocitos. Nos indica la presencia de anemia o trombocitopenia y su grado y el nivel de linfocitos en sangre. El examen de un frotis de la sangre al microscopio nos informa de la morfología de los linfocitos y otras anomalías de interés en las series
Tiempos de Coagulación. Pueden indicar alteraciones debidas a problemas hepáticos. Su normalidad es un requisito para la realización de biopsias por lo que si el paciente está recibiendo anticoagulantes, deben tomarse medidas
Bioquímica general. Se observan con especial atención las pruebas de función hepática, que pueden indicar una alteración por enfermedades previas o afectación por LLC. La función renal puede estar comprometida y es necesario evaluar el grado y las posibilidades de mejorarla, para realizar exploraciones radiológicas con contraste intravenoso y antes de iniciar el tratamiento. Los niveles de ácido úrico deben corregirse si están elevados. La LDH es un marcador pronóstico de importancia que indica la masa tumoral o la agresividad de la LLC, o indicar junto a la bilirrubina signos de hemólisis
B2-microglobulina. Es un marcador que tiene interés pronóstico
Inmunoglobulinas y espectro electroforético. Los valores disminuidos de IgG suelen asociarse a un mayor riesgo de infecciones. Ocasionalmente se pueden detectar bandas monoclonales de pequeño tamaño, cuyo significado no es bien conocido actualmente
Sistemático de orina. Puede indicar alteraciones de la función renal que requieran estudios más completos o deban ser corregidas antes del tratamiento
Serología de virus VIH, virus de hepatitis B y hepatitis C. Es importante conocer si el paciente ha tenido una la infección previa por alguno de estos virus, que van a obligar a una mayor vigilancia posterior, pruebas adicionales o tratamientos antivirales complementarios
Prueba de tuberculina. Algunos de los tratamientos que se usan en el tratamiento de la LLC, en particular los corticoides, podrían producir la activación de una infección latente, que si existe debe prevenirse de forma adecuada

3.4.2 Pruebas de laboratorio específicas en la LLC

Citometría de flujo en la leucemia linfocítica crónica
Es la técnica que identifica y mide (mayor o menor de 5.000/ mm3) la población de linfocitos B monoclonales en sangre y sus marcadores CD que caracterizan la LLC y la diferencian de otras leucemias y otros síndromes linfoproliferativos crónicos. Se puede utilizar también para estudiar muestras de aspirado de médula ósea.

Los linfocitos de la LLC tienen baja expresión de inmunoglobulina de superficie, cadena pesada habitualmente una IgM o IgD o ambas, que es monocolonal para la cadena ligera (kappa o lambda, no las dos) y presentan los antígenos de línea B CD19, CD20 y CD23, coexpresado con un antígeno T CD5, que es una anomalía característica de la LLC. Otros antígenos B no se expresan en la LLC, lo que permite diferenciarla de los otros síndromes linfoproliferativos. La linfocitosis B monoclonal de significado incierto y el Linfoma B linfocítico tienen el mismo fenotipo que la LLC. Por citometría se pueden detectar también marcadores de importancia en la LLC, como son CD38 y Zap-70, que según sea mayor el número de células que los presenten, señalan un pronóstico más negativo.

Estudio genético de la leucemia linfocítica crónica
Es recomendable realizarlo en una muestra de sangre a todo paciente con LLC en el que sea necesario un tratamiento antitumoral. Por tanto, no siempre hay que realizarlo al diagnóstico, sino cuando se vea que la enfermedad tiene un curso desfavorable.

Se suele realizar con una técnica denominada FISH, que busca en un número más elevado de células alteraciones características de la LLC, como del13q, trisomía12, del11q, del17p, o alteraciones del cromosoma 14. La presencia de estas alteraciones tiene importancia pronóstica y en concreto, la del17p indicará un peor resultado con los medicamentos utilizados hasta ahora.

Estudio genético molecular de la leucemia linfocítica crónica
Consiste en la obtención del material genético (ADN o ARN) de las células de la LLC, que se puede estudiar para analizar los genes que se pueden ver alterados en la enfermedad y conservar las muestras para análisis más complejos o comparativos posteriores. Actualmente la técnica más utilizada es la secuenciación masiva, que permite identificar si el gen de la fracción variable de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas está mutado o no (si no lo está es de peor pronóstico) y la presencia de mutaciones o pérdida de material genético de genes de pronóstico negativo, como TP53 (cr17p13) o ATM (cr 11q23).

Investigadores que están utilizando estas técnicas moleculares han descubierto nuevos genes que tienen importancia no solo en el pronóstico de la LLC, sino también en la selección y desarrollo de nuevos tratamientos. Hoy día se considera una herramienta fundamental para conseguir avances frente a esta enfermedad.

Pruebas de imagen:

Evaluación por radiología convencional. Radiografía de tórax permite visualizar grandes masas adenopáticas y la situación del aparato respiratorio, corazón y grandes vasos en caso de anomalías ostensibles
Evaluación por ecografía con ultrasonidos del abdomen. Si no se decide realizar una TAC, permite visualizar el tamaño y estructura de hígado y bazo y la permeabilidad de la vía urinaria, de interés para el tratamiento
Evaluación radiológica por tomografía axial computerizada (TAC). Es recomendada antes de iniciar un tratamiento para determinar las localizaciones iniciales de a LLC y servir como referencia para exploraciones posteriores al tratamiento, que nos indicarán la calidad de la remisión obtenida. Debe incluir la exploración de las regiones torácicas, abdominales y pélvicas, con el uso de contraste oral e intravenoso. Puede complementarse con exploración de cabeza y cuello si existe sospecha de afectación no palpable en estos territorios
Evaluación por PET. La tomografía axial de positrones marca las zonas del organismo de captación anormal de un isótopo de glucosa que pueden corresponder a localizaciones tumorales de linfoma agresivo. Es más preciso que el CT para determinar una posible transformación a linfoma agresivo de la LLC (Síndrome de Richter), que suelen ser PET-positivas y puede ser realizado como una exploración adicional o combinado con la fusión de imágenes de un CT. No se recomienda utilizar esta técnica en la LLC si no se sospecha una transformación Richter

Aspirado y biopsia de médula ósea
No se considera una prueba necesaria de rutina, ya que el diagnóstico se realiza con las pruebas en sangre, pero puede ser necesaria para diagnosticar la enfermedad si la linfocitosis es escasa (Linfoma B linfocítico bien diferenciado), para estudiar la naturaleza de la anemia o trombocitopenia o descartar infecciones ocultas, reacciones medulares o una transformación a linfoma agresivo. El grado de afectación medular por la LLC en la biopsia de médula ósea, focal o difuso, fue durante mucho tiempo un factor pronóstico importante en la época en la que el tratamiento estaba basado en la quimioterapia únicamente, y podría volver a ser útil en este sentido con la llegada de nuevos medicamentos para tratar la LLC.

Pruebas funcionales:

Electrocardiograma. Si existen anomalías relevantes, es necesario profundizar en su estudio antes de tratar al paciente
Ecocardiograma. Puede ser necesario para evaluar alteraciones de la función cardíaca en pacientes que van a recibir tratamiento, sobre todo con “antraciclinas”, un tipo de drogas antineoplásicas que pueden dañar la función cardíaca
Pruebas de función respiratoria. Pueden ser necesarias para definir la situación basal del paciente, estimar riesgos del tratamiento o recomendar tratamientos o pruebas complementarias en pacientes afectados

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