3. La leucemia mieloide aguda

3.1 ¿Qué es la leucemia mieloide aguda?

Tal y como se explica en la sección “Tipos de leucemia”, el término agudo indica que la enfermedad avanza rápidamente y, si no es tratada, puede ser fatal en unas pocas semanas o meses. El término mieloide hace referencia al tipo de célula donde se origina la enfermedad.

La leucemia mieloide aguda es un tipo de cáncer que se origina generalmente en las células madre que producen los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos o basófilos). La leucemia mieloide aguda se manifiesta inicialmente en la médula ósea, pero en la mayoría de los casos, se extiende rápidamente a través de la sangre. En algunas ocasiones puede afectar otras partes del cuerpo como los ganglios linfáticos, el hígado, el bazo, el sistema nervioso central o los testículos.

Algunos médicos y en algunos textos puedes oír hablar de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda o LMA. En todos estos casos estamos hablando, en definitiva, de la misma enfermedad: la leucemia mieloide aguda.

 

3.2 Causas y factores de riesgo

Si bien no se conoce la causa exacta que causa la leucemia mieloide aguda, sí que se conocen una serie de factores de riesgo asociados. Se entiende por factor de riesgo toda aquella circunstancia que aumenta las posibilidades de que una persona desarrolle la enfermedad.

Los factores de riesgo asociados a la leucemia mieloide aguda son:

  • Tabaco. El tabaquismo es un hábito de vida relacionado con un aumento de riesgo de desarrollar cáncer, pero no se ha ligado claramente con el riesgo de una leucemia mieloide aguda.
  • Exposición a agentes químicos. Algunos estudios han determinado que la exposición a dosis altas de benceno aumenta el riesgo de desarrollar leucemia mieloide aguda. El benceno es una sustancia química que en el pasado estaba presente en las industrias que manipulan cauchos, carburantes, productos químicos, etc. Actualmente está retirada, pero existen sustancias con alguna similitud que están presentes en algunos pegamentos, detergentes y productos de limpieza. Se han llevado a cabo estudios para intentar encontrar una conexión entre la exposición a diversas de estas sustancias en el entorno de trabajo, pero todavía no se han obtenido datos concluyentes respecto a si tienen riesgo de producir leucemia.
  • Tratamiento previo para el cáncer. El tratamiento de algunos tipos de cáncer emplea la quimioterapia. Existen diferentes tipos de drogas empleadas en quimioterapia que están relacionadas en algún estudio o grupo de pacientes, con el aumento del riesgo de desarrollar una leucemia mieloide aguda, como son los agentes alquilantes, antraciclinas, epodofilotoxinas, análogos de purina o derivados del platino. Reducir las dosis o el número de agentes de quimioterapia y radioterapia que se utilizan en algunos tipos de cáncer para los que no existe otra alternativa de tratamiento, es una manera de reducir los efectos secundarios a largo plazo, pero siempre hay que tener en cuenta que el riesgo asociado a desarrollar una leucemia secundaria es mucho menor que el beneficio que se espera obtener empleando quimioterapia o radioterapia para el tratamiento curativo de otro tipo de cáncer.
  • Exposición a radiación. La exposición a dosis muy altas de radiación incrementa el riesgo de desarrollar una leucemia mieloide aguda. Así mismo, el tratamiento de un cáncer previo con radioterapia también está relacionado con el desarrollo de la enfermedad, aunque en una proporción mucho menor.
  • Trastornos hematológicos previos. Los pacientes con una enfermedad mieloproliferativa crónica (policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis) tienen mayor probabilidad de desarrollar una leucemia mieloide aguda que la población sana, especialmente si para su tratamiento se ha empleado quimioterapia o radioterapia. Tener un síndrome mielodisplásico también aumenta el riesgo de tener leucemia mieloide aguda.
  • Síndromes genéticos. Algunos síndromes relacionados con mutaciones genéticas o en los cromosomas incrementan el riesgo de desarrollar una leucemia mieloide aguda. Entre ellas están trastornos como el síndrome de Down y la trisomía 8. Enfermedades congénitas que causan defectos en la reparación del material de los genes como la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom, la ataxia telangiectasia, el síndrome de Blackfan-Diamond, el síndrome de Wiskot-Aldrich, el síndrome de Schwachman, el síndrome de Li-Fraumen, la neurofibromatosis, la neutropenia congénita severa o síndrome de Kostmann, también aumenta el riesgo de leucemia mieloide aguda.
  • Antecedentes familiares. No se ha demostrado la existencia de un riesgo aumentado relacionado con el hecho de que un familiar cercano haya tenido la enfermedad previamente. Sólo en el caso de gemelos idénticos, cuando uno de ellos ha desarrollado una leucemia mieloide aguda en el primer año de vida, existe un riesgo alto de que la padezca su gemelo.
  • Género. A pesar de que la incidencia es mayor en hombres que en mujeres, en la actualidad no se conocen claramente las razones.

 

3.3 Clasificaciones y tipos de leucemia mieloide aguda

A diferencia de otros tipos de cáncer, en la leucemia mieloide aguda no se suelen formar masas tumorales sólidas. Por ese motivo, la clasificación y determinación del tipo de leucemia varía ostensiblemente respecto a los sistemas de estadiaje de otro tipo de enfermedades.

Sin embargo, cada vez se conocen más subtipos diferentes de leucemias mieloides agudas y, en función de esta información, que se determina en a través de una serie de pruebas de laboratorio (ver sección “Pruebas diagnósticas”), junto con otros factores como la edad del paciente y el estado físico general, es posible determinar el tratamiento más efectivo para tratar la enfermedad.

En la actualidad se emplean dos sistemas para clasificar los diferentes tipos de leucemias mieloides agudas: la clasificación FAB (Franco-Americana-Británica) y la clasificación de la WHO (acrónimo inglés de la Organización Mundial de la Salud).

 

3.4 Clasificación Franco-Americana-Británica (FAB) de la leucemia mieloide aguda

La clasificación FAB fue creada por un grupo de expertos franceses, americanos y británicos en los años 70 con el objetivo de dividir la leucemia mieloide aguda en varios subtipos en función del tipo de célula en la que se originaba la enfermedad y el grado de madurez de la misma en ese momento. La determinación de un subtipo u otro se basaba en el aspecto que presentaban las células al microscopio. La clasificación FAB diferencia entre 9 subtipos diferentes que van del M0 al M7, tal y como se presentan en la siguiente tabla.

Subtipo FAB Nombre
M0 Leucemia mieloblástica aguda indiferenciada
M1 Leucemia mieloblástica aguda con maduración mínima
M2 Leucemia mieloblástica aguda con maduración
M3 Leucemia promielocítica aguda (APL)
M4 Leucemia mielomonocítica aguda
M4 eos Leucemia mielomonocítica aguda con eosinofilia
M5 Leucemia monocítica aguda
M6 Leucemia eritroide aguda
M7 Leucemia megacarioblástica aguda

 

Los subtipos que van del M0 al M5 comienzan en las células precursoras de los granulocitos y muestran mayor o menor grado de diferenciación en sus respectivas líneas, lo que permite diferenciar unas de otras. La M6 se origina en los eritroblastos, que son las formas más inmaduras de glóbulos rojos. Por último, la M7 comienza en los megacarioblastos, las formas más tempranas de células que darán lugar a las plaquetas.

 

3.5 Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (WHO, del inglés World Health Organization) de la leucemia mieloide aguda

En el año 2001, la Organización Mundial de la Salud publicó un sistema nuevo de clasificación mejorado, que trataba de tener en cuenta los factores genéticos que se conocían que tenían un impacto directo sobre el pronóstico y el tratamiento de la enfermedad. De esta manera, la clasificación de la WHO ayuda a clasificar mejor los diferentes tipos de leucemia, en función de las perspectivas del paciente.

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud diferencia los subtipos de leucemia mieloide aguda según la presencia en las células tumorales de alteraciones genéticas conocidas o de factores clínicos determinantes, tal y como siguen:

  • LMA con anomalías genéticas características: Incluyen aquellas leucemias con traslocaciones o inversiones en la distribución de material genético entre determinados cromosomas.
    • LMA con t (8;21) (q22;q22)
    • LMA con inv (16)(p13q22) o t (16;16)(p13.1;q22)
    • LMA con t (15;17)(q22;q12)
    • LMA con t (9;11)(p22;q23)
    • LMA con t (6;9)(p23;q34)
    • LMA con inv (3)(q21q26.2) o t (3;3)(q21;q26.2)
    • LMA (megacarioblástica) con t (1;22)(p13;q13)
    • LMA con mutación NPM1 (provisional)
    • LMA con mutación CEBPA (provisional)
  • LMA asociada a mielodisplasias: Incluye a aquellos pacientes que han sido diagnosticados previamente de un síndrome mielodisplásico (SMD) o mieloproliferativo y éste ha derivado en una LMA
    • Historia previa de SMD
    • SMD asociado a anomalías citogenéticas
    • Displasia multilínea
  • Neoplasias mieloides relacionados con el tratamiento: Incluye a pacientes que han sido sometidos a quimioterapia y/o radioterapia con anterioridad y que posteriormente desarrollan LMA (suelen presentar pérdida de los cromosomas 5 o 7 y anomalías complejas afectando múltiples cromosomas)
  • Leucemia mieloide aguda no caracterizada: Incluye subtipos de LMA que no tienen una alteración genética característica, por lo que aún no pueden ser incluidos en ninguna de las categorías anteriores, ni en una categoría nueva, por lo que se continúan subclasificando por los métodos tradicionales (hasta que se descubran nuevos marcadores):
    • LMA con poca diferenciación
    • LMA sin maduración
    • LMA con maduración
    • Leucemia mielomonocítica aguda
    • Leucemia monoblástica/monocítica aguda
    • Leucemia eritroide aguda
    • Leucemia megacarioblástica aguda
    • Leucemia basofílica aguda
    • Panmieloisis aguda con mielofibrosis

Las leucemias mieloides agudas con las traslocaciones mas comunes, se corresponden en la mayoría de los casos con tipos FAB concretos: las LMA con traslocación entre los cromosomas 8 y 21, con el tipo M2, las inversiones en el cromosoma 16 con el tipo M4 eos, y las translocaciones entre los cromosomas 15 y 17 con el tipo M3.

Determinar correctamente el tipo específico de leucemia mieloide aguda, según los marcadores genéticos, permite determinar el pronóstico de la enfermedad y elegir el tratamiento más efectivo para cada caso particular.

 

3.6 Síndromes mielodisplásicos y preleucemia

Los síndromes mielodisplásicos son un grupo de trastornos de la médula ósea que se caracterizan por una producción insuficiente de células sanguíneas sanas y la presencia de células sanguíneas inmaduras anormales. Aunque aparece principalmente en personas mayores de 70 años, puede afectar también a personas más jóvenes, y tiene mayor incidencia en varones.

Alguno de los tipos de síndromes mielodisplásicos pueden derivar en una leucemia mieloide aguda. Por este motivo, en el pasado, algunos de estos trastornos se conocían como preleucemias o leucemias quiescentes. Sin embargo, la mayoría de los pacientes diagnosticados de un síndrome mielodisplásico en la actualidad no desarrollarán una leucemia mieloide aguda.

 

3.7 Síntomas de la leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda puede producir síntomas variados y graves, que pueden variar en función del subtipo de leucemia y de las características del paciente. A continuación se describen los síntomas más comunes.

  • Síntomas causados por un descenso de los niveles celulares sanguíneos. Los signos más característicos de un paciente con leucemia mieloide aguda están relacionados con el descenso de glóbulos rojos, glóbulos blancos de tipo granulocito y plaquetas:
    • Anemia. Es el descenso de glóbulos rojos en sangre. La anemia suele provocar fatiga, debilidad, sensación de frío, mareos, dolor de cabeza y dificultad para respirar.
    • Neutropenia. Es el descenso del tipo de glóbulos blancos denomimados neutrófilos en sangre. Este descenso puede producir infecciones de manera más frecuente y más grave en el paciente, así como la aparición de fiebre como síntoma inicial de infección.
    • Trombocitopenia. Es el descenso de plaquetas en sangre. Puede producir hemorragias cutáneas como hematomas (moratones) o petequias (punteado fino en extremidades), sangrado nasal o de encías abundante.
  • Síntomas causados por un número elevado de células leucémicas. Las células de la leucemia mieloide aguda se conocen con el nombre de blastos. Tienen menor plasticidad que el resto de glóbulos blancos y por tanto, más problemas para desplazarse a través de los vasos sanguíneos más estrechos. Si el número de blastos es muy elevado, pueden acumularse en los vasos capilares y dificultar el paso de los glóbulos rojos que transportan el oxígeno a los tejidos y órganos del cuerpo y producir inflamación. Este fenómeno se conoce como leucostasis y aunque es poco frecuente, tiene que tratarse de manera urgente porque es potencialmente fatal. Los síntomas que produce la leucostasis en el cerebro son similares a los de un infarto cerebral: dolor de cabeza, debilidad en un lado del cuerpo, trastornos en el habla, confusión y somnolencia. Puede producir también trastornos visuales y respiratorios.
  • Sangrado y problemas de coagulación. Los pacientes con un tipo de leucemia mieloide aguda llamada leucemia promielocítica aguda (LPA) o M3, suelen presentar hemorragias mas graves. Se puede manifestar como sangrado por la nariz que no cesa o por alguna herida que no deja de sangrar, pero también con hemorragias digestivas, pulmonares, o a nivel cerebral, que pueden causar la muerte con rapidez. También pueden aparecer en este tipo de LMA trastornos de trombosis, con dolor en la pantorrilla, en el pecho o dificultad respiratoria debido a la formación de coágulos en venas de gran calibre en estos órganos.
  • Dolor en los huesos o en las articulaciones. Algunos pacientes pueden presentar dolor en los huesos o en las articulaciones, que pueden estar causados por una acumulación de células leucémicas.
  • Hinchazón en el abdomen. Las células leucémicas pueden acumularse en el hígado y el bazo, provocando un aumento de tamaño de los mismos. Cuando tienen gran tamaño, el médico puede sentirlos a través de la palpación por debajo de las costillas.
  • Manchas en la piel. Si las células leucémicas se extienden a la piel puede causar la aparición de manchas o bultos cutáneos. Este tipo de acumulación de células se conocen como cloromas, sarcomas granulocíticos o sarcomas mieloides.
  • Inflamación y Sangrando de encías. Algunos tipos de leucemias mieloides agudas, sobre todo las M5, pueden provocar la acumulación de células leucémicas en las encías, con hinchazón, sangrado y dolor.
  • Extensión a otros órganos. Las células leucémicas pueden extenderse a casi cualquier parte del cuerpo. Si se extienden al sistema nervioso central pueden causar dolores de cabeza, debilidad, convulsiones, vómitos, problemas de equilibrio, hormigueo facial y visión borrosa. En raras ocasiones pueden extenderse también a los ojos, los testículos u órganos internos como los riñones.
  • Aumento de tamaño de los ganglios linfáticos. En algunos casos la leucemia mieloide aguda puede extenderse hasta los ganglios linfáticos, provocando un aumento en su tamaño.

 

3.8 Incidencia de la leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda es una enfermedad relativamente poco frecuente en comparación otro tipo de cáncer. Según las estimaciones en nuestro medio indican que cada año se diagnostican entre 3 y 4 casos nuevos de LMA por cada 100.000 habitantes.

La mediana de edad en el diagnóstico de la leucemia mieloide aguda es de 65 años. Es poco frecuente por debajo de los 45 años y se considera un tipo de cáncer más propio de la vejez, ya que su incidencia aumenta con la edad, es decir que la probabilidad de que se produzca en un paciente de edad entre los 70 y 85 años es mayor que entre los 50 y 70 años.

La leucemia mieloide aguda es algo más común en hombres que en mujeres, con un ratio de 1,3 hombres diagnosticados por cada mujer.

 

3.9 Pronóstico de la leucemia mieloide aguda

El pronóstico de la leucemia mieloide aguda depende de una serie de factores como la edad, el estado general de salud o el subtipo de enfermedad. En función de los mismos la perspectiva de cada paciente cambia.

Para evaluar las perspectivas de cada paciente, se tienen en cuenta los denominados factores de pronóstico. A mayor número de factores o más graves, el pronóstico tiende a ser peor:

Factores del paciente

  • Edad: Las probabilidades de que la enfermedad responda bien al tratamiento y poder sobrevivir a la leucemia son progresivamente peores según avanza la edad de un paciente. Además, ciertos tipos de tratamiento solo pueden ser aplicados a pacientes relativamente jóvenes y con buena salud, pues son excesivamente tóxicos para pacientes mayores. Ser mayor de 60 o 70 años implica por tanto un pronóstico diferente y la posible necesidad de un tratamiento adaptado a la edad.
  • Estado de salud del paciente: Es importante la situación del paciente cuando es diagnosticada la enfermedad. Se gradúa por una estimación sencilla de la capacidad funcional, llamada “Performance Status” según la escala Karnofsky que varía de 100%, o ausencia de síntomas de enfermedad, a 0% que sería el estado de “muerte inminente”. Los pacientes con un estado general muy deteriorado al diagnóstico de la leucemia, ya sea por una enfermedad concomitante, una infección grave o una complicación desencadenada por la propia leucemia tienen muy mala tolerancia a los tratamiento agresivos que se requieren para curar la enfermedad, con lo que los médicos pueden preferir una terapia de soporte de calidad. Los pacientes con mejor condición física pueden soportar mejor la agresión sobre su organismo de la leucemia y las complicaciones que ocurren durante el tratamiento para erradicarla, con lo que es un factor determinante para la curación y la supervivencia. También son importantes las enfermedades previas del paciente, que pueden condicionar las opciones de tratamiento y las expectativas, si son graves. Por ejemplo, una enfermedad del corazón, la insuficiencia renal o hepática o un trastorno neurológico son problemas que pueden influir en la decisión de tratamiento y el pronóstico.

Factores pronósticos de la Leucemia Mieloide Aguda

  • La existencia de determinadas alteraciones genéticas o mutaciones en las células leucémicas. Como se ha descrito en la clasificación, la LMA es un conjunto de enfermedades extraordinariamente heterogéneo. Sin embargo, la detección de las alteraciones genéticas al diagnóstico se ha convertido en la herramienta más fiable para determinar el tratamiento óptimo y el pronóstico de la enfermedad. Este es un campo de investigación muy activo y con grandes avances en los recientes años, y con la esperanza de futuros avances en los próximos. 1.- El análisis cromosómico es el principal determinante del pronóstico. Las LMA con t(8;21), inv(16), y t(15;17), que son de las más frecuentes, tienen un pronóstico favorable. Las LMA con un cariotipo normal tienen un pronóstico intermedio. Las anomalías de los cromosomas 3, 5, 7, 11, 17 y complejas, con tres o más anomalías, tienen un pronóstico desfavorable. 2.- El estudio más profundo, a nivel genético muestra que las anomalías en ciertos genes con un papel en el desarrollo molecular de la leucemia. Anomalías en algunos genes, como FLT3, NPM1, KIT, WT1, MLL, BALC, etc., con mutaciones que se pueden detectar en el laboratorio, permiten refinar el pronóstico cuando el cariotipo no es informativo.
  • Tener una leucemia mieloide aguda desarrollada a partir de un síndrome mielodisplásico o mieloproliferativo previo, o si es debida al tratamiento con quimioterapia o radioterapia de otro tipo de cáncer previo padecido por el paciente, son factores de riesgo de resistencia a la terapia contra la leucemia, con menores probabilidades de respuesta y de menor duración y supervivencia.
  • Tener niveles muy elevados de glóbulos blancos en el momento del diagnóstico se puede asociar a mayores complicaciones durante la fase inicial del tratamiento de la leucemia, y eventualmente a respuestas de peor calidad.

Factores pronósticos de la Leucemia Mieloide Aguda

  • Necesitar más de uno o dos ciclos de quimioterapia para obtener inicialmente una respuesta en la LMA es un factor de pronóstico desfavorable, que se asocia a recaídas más tempranas.
  • El nivel de enfermedad mínima residual, medido por técnicas de alta sensibilidad como la citometría de flujo o técnicas de biología molecular, tras los sucesivos tratamientos con los que se trata la LMA ayuda a predecir el riesgo de recidiva de la enfermedad tras el tratamiento.

Es importante tener en cuenta que, incluso con estos factores, el pronóstico de cada paciente es individual. Es importante hablar con tu equipo médico sobre todas las dudas que tengas al respecto de tu enfermedad, ya que ellos conocen tu caso particular y son los que mejor podrán orientarte al respecto.

Factores favorables Factores desfavorables
Edad < 50 años Edad > 60 años
Estado funcional Karnofsky > 60% Estado funcional Karnofsky < 60%
LMA sin un trastorno hematológico previo ni quimioterapia o radioterapia previa LMA secundaria a SMD o mieloproliterativo previos o a quimioterapia o radioterapia previa
Cariotipo t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) Cariotipo con anomalías complejas, monosómico, -5, -7, o anomalías 3q26, 11q23
Mutaciones en NPM1, CEBPA Mutaciones FLT3/ITD, MLL, IDH1 o IDH2, sobreexpresión de BAALC

 

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