6. El tratamiento de la leucemia promielocítica aguda o M3
La leucemia promielocítica aguda (LPA o M3) es diferente a los otros tipos de leucemia mieloide aguda (LMA) en aspectos fundamentales. En primer lugar, cuando aparece la LPA el riesgo de complicaciones mortales es mucho mayor que en otras leucemias. Esto se debe a que las células leucémicas de la LPA contienen gránulos cargados de proteínas y enzimas que al ser liberadas en el torrente sanguíneo causan que en la sangre se destruyan los factores de coagulación, lo que unido al descenso de la cifra de plaquetas puede derivar en hemorragias muy graves, como hemorragias cerebrales, y también a la coagulación intravascular con fenómenos de trombosis. Este mayor riesgo de mortalidad precoz puede ser controlado hoy día mejor que en el pasado, gracias al descubrimiento de la terapia dirigida contra el trastorno molecular que causa esta leucemia. Las células leucémicas en la LPA se caracterizan por la t(15,17), que resulta en la formación de un oncogen por la traslocación de material genético, el gen PML/RAR que conduce a la trasformación tumoral e interrumpe la diferenciación de las células leucémicas. Existen medicamentos que re-establecen las señales de diferenciación y contribuyen no solo a controlar las complicaciones iniciales, sino también a curar este tipo de leucemia. Se trata del ácido trans-retinoico (ATRA o tretinoino, Vesanoid®) y el trióxido de arsénico (ATO, Trisenox®).
- ATRA: se administra con quimioterapia (una antraciclina) en el tratamiento de inducción, alcanzando la remisión completa en virtualmente todos los pacientes. Posteriormente, se vuelve a administrar ATRA con los ciclos sucesivos de consolidación junto con quimioterapia, y en algunos casos se recomienda utilizar además como mantenimiento cada 3 meses durante 2 años, junto con quimioterapia como mercaptopurina o metotrexate. El ATRA puede causar efectos secundarios como dolor de cabeza, fiebre, sequedad de boca y piel o erupciones cutáneas. También puede ocasionar que se eleven los lípidos (colesterol y los triglicéridos) en la sangre y alterar las pruebas de función hepática. Estos efectos secundarios desaparecen cuando se suspende el medicamento.
- Trióxido de arsénico: El trióxido de arsénico (ATO) es una forma de arsénico (un veneno común) que actúa de una manera similar al ATRA en los pacientes con LPA. Se acostumbra a administrar ATO junto con o sin ATRA, en pacientes con LPA que han padecido una recidiva después del tratamiento con ATRA más quimioterapia. No es preciso combinar ATO con quimioterapia, ya que la eficacia es extraordinaria. La mayoría de los efectos secundarios del trióxido de arsénico son leves y pueden incluir fatiga (cansancio), náuseas, diarrea, dolor abdominal y neuropatía (adormecimiento y hormigueo en las manos y los pies). El ATO puede causar problemas en el ritmo cardiaco, por lo que se recomienda monitorizar el tratamiento con electrocardiogramas frecuentes mientras se reciba el medicamento.
Síndrome de diferenciación
El efecto secundario más importante de estos agentes diferenciadores (ATRA y ATO) es un síndrome conocido como síndrome de diferenciación (antes llamado síndrome de ATRA). Este síndrome sólo se observa durante el primer ciclo de inducción, ya que depende de que existan células leucémicas en gran cantidad, para que aparezca. Los síntomas son potencialmente graves, con fiebre, problemas respiratorios debidos a la acumulación de líquidos en los pulmones, la pleura y el pericardio, bajada de la presión arterial e insuficiencia renal. Se recomienda tratarlo con un esteroide como la dexametasona y suspender el medicamento hasta su resolución.
Tratamiento de adultos en edad más avanzada o con patologías asociadas de importancia
El tratamiento de las pacientes con LMA de menos de 60 – 65 años está bien estandarizado, ya que se han recogido datos de múltiples estudios durante muchos años que permiten establecer unas expectativas fiables, tanto con la inducción intensiva, como con ciclos sucesivos de quimioterapia post-remisión o trasplante hematopoyético. Muchos pacientes mayores de 60 años son lo suficientemente saludables como que su LMA sea tratada del mismo modo, aunque con una reducción razonable de dosis que haga los ciclos de quimioterapia menos intensos y más seguros en cuanto al riesgo de infecciones o toxicidad de los medicamentos, por ejemplo con menor dosis de antraciclina, o sustituyéndola por un análogo de purina, como fludarabina, con menor toxicidad extramedular. Incluso las opciones de trasplante alogénico, con los acondicionamientos de intensidad reducida son una opción razonable si el riesgo de recidiva de la LMA lo hace necesario.
Pero los pacientes de más edad, por encima de los 70 años, o los que no tengan un buen estado de salud, lo más probable es que sufran una toxicidad excesiva con los ciclos de quimioterapia intensiva, que reduzca sus expectativas de vida y de control de la enfermedad, aparte de proporcionarles una peor calidad de vida aún con la enfermedad bajo control. Es más, en los pacientes de mayor edad se encuentra una fracción mayor de casos de LMA con una genética más desfavorable y menos probabilidades de responder a la quimioterapia intensiva, como son los casos con un antecedente hematológico y cariotipos más complejos, y una gravedad mayor de la anemia, neutropenia y trombopenia, con menos expectativas de recuperar las cifras normales en caso de responder a la inducción y alcanzar la remisión completa.
En algunos casos, se podría recomendar una quimioterapia de baja intensidad con dosis más bajas de citarabina combinada o no con otros agentes y administrada en ciclos, lo que puede inducir la remisión completa. En otros casos, el tratamiento se puede administrar en ciclos cortos cada cierto tiempo, sino siempre y cuando parezca proporcionar un beneficio a los pacientes, sin intención de conseguir la remisión, y por tanto no establecidos según el esquema habitual de inducción y consolidaciones sucesivas. Los agentes que más se han utilizado en estos términos son:
También existe la posibilidad de tratar a estos pacientes mayores con LMA con nuevos agentes, como son los medicamentos hipometilantes usados para síndromes mielodisplásicos, 5-azacitidina (Vidaza®) o decitabina (Dacogen®). Azacitidina es un medicamento que utilizado en pacientes con recuentos de blastos cercanos al nivel de la LMA, parece capaz de mejorar el resultado comparado con las terapias alternativas y puede ser útil para este tipo de pacientes. Decitabina, en particular en pacientes mayores con LMA de novo o secundaria, ha demostrado proporcionar un beneficio clínico sobre el tratamiento con citarabina y es bien tolerada.