5. ¿Qué tratamientos hay?

En la actualidad existen muchas opciones de tratamiento para la LMC, que incluyen distintos tipos de medicamentos y el trasplante alogénico de médula ósea.

5.1 Fármacos inhibidores de la Tirosin-Kinasa BCR-ABL

Estos fármacos constituyen una clase de medicamentos denominados genéricamente Inhibidores de Tirosin Kinasa (TKI en inglés). Es un tipo de tratamiento para la LMC “dirigido” contra la proteína BCR-ABL, que promueve la proliferación y la supervivencia de las células malignas de la LMC. Es por tanto, un medicamento que ataca directamente a las células que tienen BCR-ABL y no afecta a las células normales del organismo. El efecto de los TKI es la eliminación progresiva de las células con el oncogén BCR-ABL y la repoblación de la médula ósea con células madre hematopoyéticas normales, que devuelven a la médula su función normal.

Cuando los TKI logran que desaparezca el cromosoma Ph de la médula ósea, hablamos de respuesta citogenética completa (RCC). Cuando, al cabo de más tiempo se consigue la desaparición del gen BRC-ABL en sangre y médula, hablamos de respuesta molecular completa (RMC).

En el año 2001 comenzaron a utilizarse los TKI para tratar la LMC con el primero de esta clase de medicamentos, el imatinib, en pacientes en fase crónica que no respondían a tratamientos con interferón o quimioterapia, y posteriormente en primera línea, con una gran eficacia. También fueron estudiados en pacientes en fase acelerada o blástica con buenos resultados. La mayoría de los pacientes con LMC en fase crónica que desde entonces comenzaron su tratamiento con imatinib, continúan con su enfermedad controlada.

En la actualidad los TKI son el tratamiento de primera elección en la LMC. La eficacia de los TKI es superior a cualquier otra clase de medicamentos, pero son especialmente eficaces en la fase crónica de la LMC.

Los efectos secundarios de los TKI son más tolerables, aunque pueden ser persistentes y requerir la retirada del tratamiento. Afortunadamente existen varios TKI disponibles, con lo que se puede sustituir uno por otro si fuera necesario. Los TKI pueden causar daños en el feto, por lo que no deben tomarse durante el embarazo.

Los efectos secundarios de los TKI los podemos clasificar en tres grupos:

  • Efectos secundarios que ocurren al comienzo del tratamiento, que son potencialmente graves y pueden requerir tratamiento de los síntomas, la reducción de las dosis o la retirada temporal e incluso la sustitución por otro medicamento. Suele tratarse de:
    • Erupciones cutáneas
    • Edema y retención de líquidos
    • Diarrea
    • Calambres musculares
    • Neutropenia (disminución del número de granulocitos)
    • Trombopenia (disminución del número de plaquetas)
    • Anemia

     

    Antes de empezar un tratamiento con TKI el hematólogo puede recomendarte utilizar alopurinol para reducir la formación de ácido úrico cuando se comiencen a destruir las células de la LMC y evitar problemas causados por esta sustancia. También, en casos con mucha leucocitosis, puede preferir reducir su número con un periodo breve de unas dos a cuatro semanas con hidroxiurea (un agente quimioterápico administrado en cápsulas por vía oral), con objeto de minimizar el riesgo de estos efectos iniciales.

  • Los efectos secundarios pueden aparecer al poco tiempo de iniciar el tratamiento y que no llegan a ser graves pero son persistentes y pueden empeorar con el tiempo y convertirse en un problema crónico para siempre. Pueden disminuir tu calidad de vida y ser un motivo de mal cumplimiento o abandono del tratamiento. Suele tratarse de:
    • Dolores osteomusculares
    • Calambres y espasmos musculares
    • Alteración del funcionamiento del hígado
    • Problema cutáneos

     

  • Efectos secundarios tardíos o por la inhibición cruzada de otras tirosin-kinasas. Son efectos tardíos o relacionados más específicamente con alguno de los TKI sobre los que todavía hay poca experiencia. Se sabe que imatinib, pero más frecuentemente dasatinib y nilotinib pueden producir estos efectos, ya que su actividad afecta a muchas tirosin-kinasas normales. En general hay que tener especial precaución con los pacientes con afecciones cardíacas, que pueden empeorar con cualquier TKI. Pueden tratarse de:

  • Fallo cardiaco
  • Derrame pleural
  • Problemas pulmonares
  • Enfermedades vasculares periféricas
  • Pancreatitis
  • Trastornos del metabolismo
  • Infecciones

 

Los TKI son metabolizados por el organismo en el hígado, al igual que muchos otros medicamentos y productos naturales, por lo que son muchos los medicamentos que pueden interaccionar con los TKI y causar problemas o falta de eficacia, tanto en el tratamiento de la LMC, como en la patología para la que se estén utilizando los otros medicamentos, si es el caso. También puede suceder lo mismo con algunos suplementos dietéticos y complementos nutricionales que no se consideran medicamentos. Es muy importante que comuniques a tu médico los medicamentos y productos que tomas, para que esté informado. En algún caso tu médico puede recomendar sustituir un medicamento por otro más adecuado.

 

5.2 Interferón alfa recombinante

Los interferones son proteínas naturales producidas por el cuerpo humano con funciones inmunológicas (defender al organismo frente a bacterias y virus) y antiproliferativas (evitar la proliferación celular). El interferón alfa y su derivado, el interferón pegilado, son moléculas biológicas fabricadas a semejanza del interferón alfa natural y utilizadas como medicamentos. Durante un tiempo y hasta la aparición de los TKI fue el medicamento más efectivo para la LMC en fase crónica, ya que a largo plazo podía obtener respuestas citogenéticas y en una fracción de pacientes respuestas moleculares completas, normalmente en los pacientes del grupo de riesgo bajo. Actualmente no está recomendado como tratamiento de primera línea en la LMC en fase crónica y en ningún caso en las fases avanzadas.

Es el único medicamento para la LMC que puede utilizarse con seguridad durante el embarazo, si el médico lo considera indicado. El interferón alfa tiene sus inconvenientes. Se utiliza por vía intravenosa con una inyección subcutánea, cada dos o tres días, aunque en su forma pegilada las inyecciones se espacian a una vez por semana. No debe ser utilizado en pacientes con enfermedades de tiroides, depresión o trastornos mentales. Puede producir efectos secundarios molestos y frecuentes, especialmente el llamado síndrome pseudogripal, que se manifiesta con dolores de cabeza y musculares, que la mayoría de las veces se aplacan tras varias semanas de tratamiento. Cerca de un tercio de los pacientes no lo toleran a largo plazo y han de interrumpirlo, aunque el interferón pegilado se suele tolerar mejor.

 

5.3 Quimioterapia

Los medicamentos de quimioterapia son fármacos que frenan el crecimiento de las células leucémicas pero no de manera selectiva, ya que afectan también a las células normales del organismo. Con ellos se puede normalizar la cifra de glóbulos blancos y el tamaño del bazo, pero tienen el inconveniente de no actuar sobre las células madre con el cromosoma Ph, por lo que no pueden curar la enfermedad ni evitar su evolución a las fases más agresivas. Ya no están indicados como una primera opción de tratamiento en la LMC en fase crónica. Los principales medicamentos de este tipo usados son la hidroxiurea, la citarabina y el busulfan. En la fase blástica la quimioterapia combinada con agentes como la daunorrubicina, vincristina, ciclofosfamida, citarabina o metotrexate puede ser recomendable además de los TKI.

La hidroxiurea todavía se utiliza al principio de la enfermedad, de forma transitoria, para reducir el número de glóbulos blancos defectuosos y evitar comenzar a usar los TKI con altos niveles de células tumorales, lo que podría producir efectos secundarios inconvenientes y también en casos puntuales en los que no se considera oportuno un tratamiento con TKI. La citarabina se ha utilizado junto a los TKI, pero los resultados no han sido mejores, por lo que esta combinación se ha abandonado. El busulfán ya no está recomendado para la LMC, salvo en la preparación para el trasplante alogénico, donde se utiliza en dosis altas durante unos pocos días. El principal efecto secundario de la quimioterapia es la toxicidad sobre la médula ósea, pero también se pueden producir otros efectos, como la pigmentación y daños pulmonares derivados del uso del busulfán y las llagas en la boca o úlceras en piernas, por la utilización de la hidroxiurea.

Los pacientes con LMC en fase blástica pueden ser tratados con esquemas de quimioterapia combinada similares a los utilizados en el tratamiento de las leucemias agudas, con agentes como la daunorrubicina, vincristina, ciclofosfamida, citarabina o metotrexate, además de los TKI.

 

5.4 Trasplante Alogénico de Médula Ósea

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (Alo-TPH) supone la sustitución de las células madre que dan lugar a las células sanguíneas del paciente por las de un individuo sano compatible con él, generalmente un hermano o, si ello no es posible, un donante voluntario que sea compatible. Los progenitores hematopoyéticos se pueden obtener de la médula ósea, de la sangre o del cordón umbilical del donante.

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) es el único tratamiento con capacidad de curación demostrada de la LMC. Hasta la introducción de los TKI, era el tratamiento de elección para los pacientes menores de cincuenta y cinco años que tenían un hermano compatible y para los menores de cuarenta años con un donante no familiar. En la actualidad, en vista de la elevada capacidad de los TKI para conseguir respuestas citogenéticas y moleculares, y supervivencias prolongadas, el alo-TPH no debe realizarse de entrada en ningún caso de LMC en fase crónica y se reserva como tratamiento para los pacientes jóvenes que no responden a los TKI o no pueden tolerarlos. En general, antes de considerar el trasplante, tu equipo médico te tratará con un TKI de segunda generación. En España la búsqueda de un donante no familiar se realiza a través del REDMO (Registro Español de Donantes de Médula Ósea) y de la ONT (Organización Nacional de Trasplantes).

5.4.1 Procedimiento del Trasplante Alogénico

En el procedimiento del trasplante, el paciente recibe un tratamiento de preparación con quimioterapia en dosis altas o la combinación de quimioterapia y radioterapia. A continuación se le infunden los precursores sanguíneos del donante por vía intravenosa como una transfusión.

El tratamiento de preparación para el trasplante o régimen de acondicionamiento tiene tres objetivos fundamentales:

  • Eliminar las células leucémicas
  • Dejar espacio libre en la médula para que las células del donante puedan anidar
  • Provocar una inmunosupresión del paciente para que su sistema inmunológico no rechace las células del donante

A pesar de que el alo-TPH es, de momento, el único tratamiento curativo de la LMC, sólo podrían beneficiarse de él un 25-30% de los pacientes, debido a la falta de un donante o por su edad.

5.4.2 Efectos secundarios del trasplante alogénico

El alo-TPH puede generar diversos efectos secundarios, tanto a corto como a largo plazo, derivados fundamentalmente de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), la toxicidad de los tratamientos de preparación y las infecciones que pueden ocurrir.

La enfermedad del injerto contra el huésped es una complicación debida a la incompatibilidad relativa entre el donante y el receptor. Si bien el donante y el receptor son compatibles, no son iguales al cien por cien. Estas diferencias residen en diferentes sistemas de compatibilidad que aún no están bien caracterizados y que por tanto, no se estudian rutinariamente en las pruebas pre-trasplante. Esto hace que un tipo de células que se le transfunden al paciente durante el trasplante, los linfocitos del donante, puedan reconocer como “extraño” al organismo del paciente trasplantado y tiendan a atacarlo. Como consecuencia, algunas personas presentan graves complicaciones que, si no responden bien al tratamiento, pueden derivar en el fallecimiento. Sin embargo, la EICH suele acompañarse de una fuerte reacción contra las células de la leucemia que quedan en el paciente y que puede contribuir a su eliminación. Es el denominado efecto del injerto contra la leucemia, que es la clave para el éxito del trasplante alogénico. Por tanto, una forma leve de EICH se considera beneficiosa, pues reduce el riesgo de recaída de la leucemia.

5.4.3 Donante familiar

Existen una serie de factores relacionados con el receptor o con el donante que nos permiten calcular el riesgo de complicaciones del trasplante en un paciente determinado. El trasplante alogénico no se recomienda como primera opción en la LMC en fase crónica, dado que las respuestas al tratamiento con los TKI son muy elevadas y suelen ser duraderas. Una vez el paciente ha recibido tratamiento con un TKI y no ha funcionado bien, lo recomendable es utilizar otro de los TKI de segunda generación aunque puede considerarse el trasplante alogénico como tratamiento de segunda línea en pacientes con un riesgo relativamente bajo para el procedimiento, en general, en pacientes jóvenes con un donante adecuado, especialmente si éste es un hermano.

En el resto, es decir, en aquellos pacientes que no son tan jóvenes pero que por su edad aún se podrían someterse a un trasplante, la recomendación es administrar un segundo e incluso un tercer TKI, si la respuesta a éstos no es favorable, es cuando se puede plantear la realización de un trasplante alogénico. En la fase acelerada y sobre todo en la fase blástica, el trasplante se suele plantear una vez conseguida la respuesta a TKI o quimioterapia, y está en estudio la indicación de los TKI como mantenimiento tras el trasplante. Los pacientes con LMC y una edad superior a los sesenta y cinco años rara vez se consideran candidatos a un trasplante alogénico.

5.4.4 El donante no es un familiar

En el caso de que el donante no sea un familiar, se desaconseja el trasplante como opción inicial, reservándolo sólo para pacientes que no responden al tratamiento con TKI o que no toleran los TKI. La edad límite es más reducida que con los trasplantes de donante familiar y la condición general del paciente ha de ser buena para afrontar las posibles complicaciones del trasplante.

A modo de resumen, podemos decir que aquellos pacientes con LMC en los que no se consigue una respuesta hematológica o una buena respuesta citogenética y molecular tras uno o dos TKI, o que no toleren este tipo de tratamiento y tienen un donante compatible, el alo-TPH es el tratamiento de elección.

5.4.5 Los trasplantes de intensidad reducida

Uno de los inconvenientes principales del trasplante alogénico es la toxicidad causada por el tratamiento con quimioterapia intensiva, las infecciones tras el trasplante y la enfermedad injerto contra huésped. En un intento de reducir la toxicidad derivada del régimen de acondicionamiento para el trasplante, se han desarrollado esquemas de intensidad reducida. La eficacia a largo plazo de este tipo de trasplantes está demostrada cuando la enfermedad no está en progresión o en fases acelerada o blástica, lo que permite aumentar el límite superior de edad para realizar un trasplante en los pacientes que se consideren candidatos a este tratamiento. Cuando la enfermedad es resistente o está en fase avanzada, continúa recomendándose utilizar un régimen de acondicionamiento más intenso.

 

5.5 El trasplante autólogo

El trasplante autólogo o TASPE consiste en la administración de quimioterapia en dosis altas y la posterior transfusión de las células madre hematopoyéticas del propio paciente, las cuales contienen en la mayor parte de los casos un porcentaje reducido de células con el cromosoma Ph. Algunos pacientes consiguen la desaparición transitoria de estas células tras el trasplante, pero la enfermedad acaba progresando, porque este tipo de trasplante no cura la LMC.

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