1. ¿Qué es el linfoma?
El linfoma es un tumor maligno, es el cáncer de los ganglios linfáticos o dicho de una manera más precisa, es la transformación tumoral de los linfocitos, que son las células principales de los ganglios linfáticos.
La inflamación de los ganglios linfáticos no es una manifestación exclusiva de los linfomas. La forma mas común de inflamación de los ganglios linfáticos son las “adenitis” como reacción natural a un proceso infeccioso local o generalizado. Las adenitis son mas frecuentes en la infancia y remiten espontáneamente una vez pasada la infección.
A menudo, otras enfermedades y reacciones de tipo inflamatorio, e incluso las metástasis de otro tumor, pueden producir afectación de los ganglios linfáticos.
Es fácil de comprender que es imprescindible realizar una punción o biopsia ganglionar cuando se sospecha la aparición de un linfoma.
1.1 ¿Qué son los linfocitos?
Los linfocitos son células que forman parte del sistema inmunológico, que tiene la misión de defender nuestro organismo de la intrusión de los agentes biológicos o sustancias externas.
El sistema inmunológico tiene una serie de órganos propios, como son los ganglios y conductos linfáticos, la médula ósea, el timo, el bazo, las amígdalas y adenoides, el apéndice y las placas de Peyer del intestino grueso.
El sistema inmunológico se compone de linfocitos, que dan lugar a respuestas específicas frente a un determinado antígeno, y otras células como los granulocitos y monocitos de la sangre que intervienen en las reacciones inflamatorias. Existen además células especializadas en procesar y presentar las diferentes sustancias antigénicas a los linfocitos y un conjunto de moléculas y sistemas de proteínas que se liberan en los tejidos o circulan por la sangre y contribuyen a completar el funcionamiento del sistema inmunológico.
Los linfocitos son las células especializadas en la defensa frente a los ataques externos por agentes por el reconocimiento de sus antígenos.
Los linfocitos adquieren la capacidad de reaccionar frente a un antígeno determinado con la formación de clones celulares que se dirigen a atacar únicamente ese antígeno. Así, en el organismo coexisten linfocitos en reposo, que aún no han sido estimulados por un antígeno, y linfocitos que han sido estimulados y han reaccionado formando un clon con múltiples células.
1.2 ¿Cuántas clases de linfocitos hay?
El ciclo vital de los linfocitos está caracterizado por la itinerancia. Los linfocitos nacen de la médula ósea, un tejido esponjoso que está en el interior de los huesos y que contiene principalmente a las células madre y a los precursores de las células de la sangre. En la médula ósea los linfocitos maduran inicialmente y luego pasan a la sangre o los conductos linfáticos, para circular por todo el organismo y especializarse en sus funciones inmunológicas.
Los linfocitos se programan a distintas funciones inmunológicas tras terminar de madurar en el timo, la médula ósea o en los ganglios linfáticos.
Los linfocitos se activan cuando interaccionan con el antígeno contra el cual están predeterminados, en los ganglios linfáticos o los tejidos linfoides que subyacen a las superficies de contacto con el exterior, como son la boca, faringe y fosas nasales, tracto digestivo y respiratorio.
Posteriormente estos linfocitos activados pueden transformarse y multiplicarse y circular nuevamente para establecerse en los ganglios linfáticos, médula ósea o en otros tejidos.
Los linfocitos se diferencian en tres familias o líneas celulares:
- Los linfocitos B, que se diferencian y maduran en los folículos de ganglios linfáticos o tejidos, tras ser estimulados por una sustancia ajena (antígeno) contra la que producen anticuerpos
- Los linfocitos T, que maduran tras una estancia en el timo. Tras ser activados por un antígeno, dan lugar a múltiples respuestas inmunológicas y al ataque a las células que expresan tal antígeno
- Los linfocitos NK o “natural killer”, que poseen la capacidad de destruir las células tras reconocer en ellas diferentes antígenos. Esta función “citolítica” está en su naturaleza y no necesita de la colaboración del sistema de histocompatibilidad o de otros linfocitos
1.3 ¿Qué causa la aparición del linfoma?
Los linfocitos, como cualquier otra célula del organismo, pueden padecer alteraciones que dan lugar a enfermedades:
- Los defectos en el desarrollo y funcionamiento de los linfocitos dan lugar a determinados trastornos de inmunodeficiencia
- Las respuestas anormales de los linfocitos a estímulos frente a los que no deberían reaccionar, pueden conducir a trastornos autoinmunes
- La degeneración a células malignas de los linfocitos da lugar a los distintos tipos de linfomas
En situaciones particulares estas tres alteraciones de la función de los linfocitos pueden combinarse o sucederse en el mismo paciente, como ocurre en algunos casos de pacientes con linfoma, que presentan además inmunodeficiencia o trastornos autoinmunes
Los linfomas pueden originarse tanto dentro como fuera de los ganglios linfáticos y pueden también pueden diseminarse a cualquier lugar del organismo. Esta particularidad de los linfomas, se debe a la propia naturaleza de los linfocitos, que son células que en condiciones normales viajan por todo el organismo y pueden adquirir la capacidad de asentarse en cualquier órgano.
La aparición del linfoma es un fenómeno en el que intervienen distintos factores causales que inciden de manera consecutiva hasta la transformación tumoral de un linfocito.
Hay una serie de factores del paciente que predisponen a padecer linfomas y que han sido reconocidos por medio de estudios clínicos y epidemiológicos:
- Tanto la edad, como el sexo o el grupo étnico influyen en la probabilidad de padecer un tipo concreto de linfoma, lo que pone de manifiesto la disparidad en las causas que contribuyen a la aparición de los distintos linfomas.
- Tener un familiar directo que haya padecido un linfoma es un factor que aumenta el riesgo de padecerlo, lo que revela la posibilidad de que existan trastornos o polimorfismos genéticos, que favorezcan la aparición del linfoma
- También existe una serie de enfermedades en las que existe, en mayor o menor medida, un riesgo mayor que en la población general de padecer linfoma
- Padecer una enfermedad de inmunodeficiencia hereditaria o congénita es un antecedente relevante para el desarrollo de linfoma, especialmente en los que se manifiestan en la infancia o adolescencia
- Los pacientes que han recibido un trasplante de corazón, hígado, médula ósea, riñón o cualquier otro órgano y que por lo tanto reciban tratamientos inmunosupresores, tienen un riesgo aumentado de padecer linfomas
- Los pacientes que padecen enfermedades autoinmunes que necesiten tratamiento con medicamentos inmunosupresores, tienen una probabilidad mayor que la población general de presentar un linfoma
- El linfoma B de células grandes puede aparecer en pacientes que padecen un linfoma anterior, usualmente de tipo indolente, lo que se denomina linfoma compuesto o transformado
- Los factores ambientales mas estudiados son los relacionados con agentes infecciosos
- El virus de Epstein-Barr (VEB) está relacionado la aparición del linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin y los linfomas B de células grandes, especialmente los linfomas asociados a infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), inmunodeficiencias, trasplante y linfomas transformados. El VEB es un virus que habitualmente nos infecta en la infancia y en general pasa desapercibido, aunque puede producir un cuadro de mononucleosis infecciosa o infecciones mas graves. Una vez pasada la infección, el genoma del virus queda integrado en el núcleo de los linfocitos y de otras células, donde no da problemas porque existe una inmunidad activa frente a él que lo impide. En situaciones que cursan con defectos inmunológicos, el VEB puede proliferar en los linfocitos y provocar su transformación tumoral. Este papel causal se reconoce porque el VEB se expresa en las células de estos linfomas
- La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se asocia a la aparición de linfomas
- La infección del estómago por Helicobacter pylori favorece los linfomas de tipo MALT
- La infección por el virus de la Hepatitis C (VHC) puede relacionarse con linfomas B indolentes
- Infecciones crónicas, como las que hace años de producían por tuberculosis, podrían contribuir a la aparición de linfomas
Los mecanismos particulares que conducen a la aparición del linfoma B de células grandes son complejos y solo se conocen en parte. Existen alteraciones genéticas relativamente específicas, como las que afectan al oncogen BCL-6. También existen alteraciones moleculares secundarias que son compartidas con muchos otros tipos de linfoma, como son las que afectan a los oncogenes c-MYC, BCL-2 y las vías de apoptosis celular NFKB, FAS y p53.
1.4 ¿Por qué hay tantos tipos de linfomas?
Hay muchos tipos de linfomas, que se pueden distinguir tanto por sus características y sus múltiples formas de presentación, como por sus diferentes comportamientos clínicos y tratamiento. Sin embargo, los linfomas se clasifican mejor teniendo en cuenta su origen clonal y sus características patológicas. Actualmente, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (WHO, 2008) los linfomas se agrupan en dos:
- Neoplasias de células B maduras, que son los más frecuentes en el hemisferio occidental en incluye los linfomas B y el linfoma de Hodgkin
- Neoplasias de células T y células NK maduras, que incluye los linfomas T, que tienen una frecuencia menor y los linfomas y leucemias de células NK, que son los más raros
El origen clonal de los linfomas se determina por la detección en las células tumorales de alguno de los marcadores propios de una línea linfoide, como puede ser el CD20 en los linfomas B. Además de la línea celular, se analizan las características morfológicas de los linfocitos tumorales (pequeños o grandes) y el patrón de infiltración tumoral de los ganglios linfáticos (nodular, difuso, mixto, etc.). La detección de determinados marcadores o alteraciones genéticas permite mejorar la calidad con la que se identifican los distintos tipos de linfomas, llegando en casos a concluir en algunos casos que un tipo de linfoma es una enfermedad concreta.
1.5 ¿Cómo se estudian e identifican los distintos tipos de linfomas?
Para identificar bien un linfoma es necesario que se obtenga del paciente una biopsia adecuada para su correcta tipificación. Se realizan diversas pruebas, que generalmente se indican de forma escalonada:
- Examen citológico. Suele ser la primera muestra que se estudia del tejido con sospecha de linfoma. Es una prueba sencilla y en general sin riesgos. La muestra se obtiene por punción con aguja, directamente de una lesión palpable o por medio de control radiológico si se trata de una lesión profunda. Del material que se obtiene por aspiración se realiza un examen de la morfología celular para confirmar o no las sospechas de malignidad de la lesión. Puede complementarse el estudio con técnicas de inmunohistoquímica o de citometría de flujo e incluso por medio de una aguja gruesa puede obtenerse un cilindro de tejido con el que estudiar la arquitectura del tumor.
- Examen histopatológico. Requiere una biopsia del ganglio o del órgano afectado. Se trata de una intervención quirúrgica, por lo que el paciente debe someterse a una valoración de los riesgos de la cirugía o de la anestesia. Parte de la biopsia se fija para su examen en cortes y en preparaciones con distintas tinciones para valorar los componentes, las atipias celulares y el patrón arquitectural del tumor. Otra parte se procesa en fresco o se congela para evitar la degradación de las proteínas o ácidos nucleicos y permitir estudios subsiguientes.
- Inmunohistoquímica o citometría de flujo. Permiten identificar en las células tumorales los marcadores que indican la línea celular a la que pertenecen (B o T) y estudiar combinaciones de otros marcadores que corresponden a un tipo determinado de linfoma.
- Citogenética. El estudio de las alteraciones cromosómicas o genéticas de las células tumorales.
- Genómica. Estudio por distintos procedimientos de laboratorio de la expresión de un perfil de genes en el tejido tumoral. Estos genes pueden o no estar mutados, sobre-expresados, expresados normalmente o deprimidos, y su análsis da información sobre la “firma genética” del tumor y pistas sobre su origen y como combatirlo mejor.
- Proteómica. Estudio por diferentes métodos de laboratorio de la presencia aberrante o anómala de proteínas celulares que pueden ser características de un tipo de tumor o también constituir potenciales objetivos terapéuticos.
La colaboración entre los equipos clínicos, de diagnóstico, centros de investigación y la colaboración de la industria farmacéutica permite que se utilicen las técnicas de estudio mas novedosas por medio de proyectos de investigación, lo que contribuyen a mejorar el conocimiento de la enfermedad y al desarrollo de avances en el tratamiento.
1.6 ¿Cómo clasificamos el comportamiento de los linfomas?
Además de las características microscópicas, genéticas o moleculares es importante definir otra serie de características del linfoma que son importantes para conocer su comportamiento en el paciente, las pruebas necesarias para su evaluación y el tratamiento recomendado
Cada tipo determinado de linfoma presenta un comportamiento clínico predecible que nos indica la manera en que va a afectar al paciente que lo padece:
- Linfomas indolentes son de lento crecimiento y tardan mucho tiempo en producir manifestaciones de enfermedad
- Linfomas agresivos son de rápido crecimiento, invasivos y de comportamiento maligno, produciendo síntomas en breve plazo y dañando al organismo del paciente de forma progresiva
- Linfomas muy agresivos tienen un comportamiento muy agresivo a corto plazo y es necesario reconocerlos rápidamente para evaluar y tratar al paciente con rapidez para evitar daños irreversibles