4. ¿Cómo se determina el pronóstico en el paciente con LBDCG?

4.1 ¿Que son los factores pronósticos?

Los factores pronósticos son aquellas circunstancias medibles o cuantificables que van a influir en el resultado de la aparición del linfoma en el paciente. Idealmente deben de ser circunstancias o parámetros sencillos y fáciles de medir o que no ofrezcan dudas en la validez de su medida. Deben ser utilizados con los procedimientos adecuados de análisis estadístico para el fin que se pretende.

El resultado que se pretende analizar es determinante de la utilidad de los factores pronósticos y debe ser lo mas relevante posible para el paciente. Existen diferentes resultados con los que podemos ver el impacto de la aparición del linfoma en el paciente o los efectos beneficiosos del tratamiento que vamos a aplicar:

  • Supervivencia. Es el resultado más relevante de una enfermedad, en la medida que su aparición acorta la esperanza de vida del paciente. También es el resultado más relevante de un tratamiento, en la medida en que prolonga la vida comprometida por la enfermedad, sea cual sea la causa final de la muerte, si es que ésta ocurre.
  • Supervivencia libre de progresión. Es especialmente relevante para medir la utilidad de un tratamiento del linfoma. Es el tiempo que transcurre desde que aplicamos el tratamiento hasta que el linfoma vuelve a aparecer u ocurre la muerte. Tiene el inconveniente de la necesidad de definir con que criterios se considera que el linfoma ha reaparecido, que pueden ser o no uniformemente aceptados o de medida subjetiva o difícil.
  • Supervivencia libre de eventos. También es un resultado muy valioso, pues proporciona además de la progresión del linfoma o la muerte, informa sobre complicaciones graves que pueden sobrevenir.
  • Remisión completa. Es un resultado que es muy valioso cuando, como ocurre con el LBDCG, la obtención de la remisión completa tiene una correlación con la supervivencia e intervalo libre de progresión. En gran medida su utilidad se debe a que es un resultado que se obtiene pronto, una vez finalizado el tratamiento, con lo que se pueden anticipar provisionalmente la bondad o no de los resultados a más largo plazo.

 

4.2 ¿Cuáles son los factores pronósticos en los linfomas?

El principal factor pronóstico lo determina el tipo histopatológico de linfoma. El LBDCG es un linfoma agresivo con un comportamiento y pronóstico diferente a otros tipos de linfoma.

En segundo término, una serie de características del linfoma a su presentación y otras del estado del paciente determinan a su vez, de manera general, una divergencia en el pronóstico. Son los factores pronósticos a la presentación del linfoma y pueden ser clínicos, obtenidos del paciente, o biológicos, a través de pruebas de laboratorio. Proporcionan un sistema pronóstico de aplicación general, como es el IPI.

Para las entidades particulares de linfoma o subgrupos bien definidos de pacientes se debe estudiar si existe uno o más factores pronósticos distintivos que mejoren su estratificación. La aplicación de técnicas de estudio de proteómica o genómica en las biopsias son la principal fuente de nuevos factores pronósticos.

Por último, el tipo de tratamiento aplicado puede ser un factor determinante que influye en el pronóstico del paciente. La mejora continua en los tratamientos puede modificar el valor de un esquema pronóstico anterior, quitándole peso a determinados factores pronósticos previos o destacando el papel de un factor en particular. Es un campo en el que la investigación y desarrollo de sistemas es muy activa, ya que el tipo de tratamiento se puede reducir en su forma o intensidad en los casos de un pronóstico muy favorable, para reducir riesgos sin penalizar la eficacia, o aumentar en los casos desfavorables para procurar mejorar su eficacia y utilidad.

 

4.3 ¿Qué es el índice pronóstico internacional?

Los principales factores pronósticos en el LBDCG se han validado con los resultados de la supervivencia global, supervivencia libre de progresión y tasa de remisiones completas.

La combinación de factores pronósticos mas utilizada el la que constituye el índice pronóstico internacional (IPI), que incluye la presencia de cinco factores adversos a la presentación del linfoma, muy fáciles de medir:

  • Edad > 60 año
  • Estado funcional del paciente medido por la escala ECOG > 1
  • Extensión del linfoma según el sistema Ann Arbor: Estadíos III o IV
  • Niveles de LDH en suero elevados por encima del límite superior de normalidad
  • Número de localizaciones extraganglionares > 1

 

Según la suma de puntos, uno por cada factor desfavorable, se construye un sistema con cuatro grupos pronósticos:

Bajo riesgo IPI 0 o 1
Riesgo intermedio-bajo IPI 2
Riesgo intermedio-alto IPI 3
Riesgo alto IPI 4 ó 5


 

La utilidad de este sistema fue demostrada en pacientes adultos con linfomas de células grandes con extensión avanzada y tratados con los antiguos esquemas de poliquimioterapia CHOP o regímenes similares. La validez del IPI ha sido verificada para el LBDCG con los tratamientos actuales con la combinación de inmunoquimioterapia R-CHOP, tanto en casos avanzados como en localizados.

La medición del IPI también es útil en estimar el pronóstico en el caso de una recaída del linfoma y en predecir la supervivencia tras el tratamiento de rescate.

 

4.4 ¿Por qué se han desarrollado modificaciones del IPI?

El IPI es un sistema de pronóstico global, que se ha modificado por algunos autores para adaptarlo a un subgrupo de pacientes:

  • El IPI ajustado a la edad (AA-IPI) es una modificación que simplifica el índice para pacientes jóvenes al eliminar la edad y el número de localizaciones extraganglionares, agrupando en cuatro los grupos pronósticos.
  • El IPI revisado (R-IPI), en el que se agrupan de diferente manera los factores en tres grupos, para obtener uno muy favorable con ningún factor de riesgo, de más utilidad para definir el pronóstico con R-CHOP.
  • El IPI modificado para pacientes con estadíos localizados (I o II), con solo cuatro factores y tres categorías de pronóstico.

 

4.5 ¿Hay otros factores pronósticos en el LBDCG?

No los hay con la rotunda validez de los factores incluidos en el IPI, pero si existen un número de factores que tienen importancia pronostica cuando son medidos individualmente o en conjunción con el IPI en situaciones concretas.

La presencia de localizaciones voluminosas, masas ganglionares o extraganglionares que medidas por CT presentan un diámetro transverso superior a diez cm (bulky), es un factor desfavorable en LBDCG localizados.

Los niveles elevados de B2-microglobulina es otro factor desfavorable en los linfomas avanzados.

 

4.6 ¿Qué son las comorbilidades?

Son el conjunto de enfermedades o limitaciones existentes al diagnóstico del linfoma, que contribuyen a empeorar el estado general del paciente y pueden comprometer la aplicación del tratamiento estándar o el óptimo para las características del linfoma. Por ejemplo; La afectación del estado general a la presentación de un linfoma (ECOG) en un paciente con diabetes mellitus mal controlada y afectado de complicaciones cardíacas, renales y vasculares, va a ser peor que en otro sano de su misma edad. Padecer insuficiencia cardíaca limita la posibilidad de tratamientos con potencial cardiotóxico (antraciclinas) y puede obligar a utilizar alternativas que comprometan el resultado. Padecer una infección por el virus de hepatitis B supone un riesgo de hepatitis aguda tras el tratamiento.

Las comorbilidades son recogidas y evaluadas en su gravedad por medio de la historia clínica. A su vez, su importancia es medida en una de diferentes escalas existentes.

Los pacientes de mayor edad suelen padecer además mayor número de comorbilidades y de mayor gravedad, que son condiciones que limitan la aplicación de tratamientos intensos, por lo que suelen ser candidatos a tratamientos suavizados a su medida.

 

4.7 ¿Hay nuevos factores pronósticos?

Los nuevos factores pronósticos proceden en su mayoría de los estudios moleculares (proteómica) o genómicos.

Los estudios de expresión génica han permitido reconocer dos variantes de linfoma B de célula grande, según los perfiles de expresión de un gran número de genes. Son los tipos “centro germinal” y “célula B activada”. El de tipo “centro germinal” tiene mejor pronóstico y supervivencia con los tratamientos estándar y se beneficia claramente de la adición de rituximab al tratamiento, lo que no es tan evidente con la firma genética de tipo “célula B activada”. También, se ha puesto de manifiesto que la sobre-expresión de NFKB en el tipo “célula B activada”, hace que este tipo de linfoma sea sensible a bortezomib, uno de los nuevos fármacos con los que mejorar su pronóstico.

También se ha estudiado la reacción que produce en el organismo la progresión del linfoma, determinada por el estudio de los tipos de células que rodean y se entremezclan con las de la estirpe tumoral. Si en esta población reactiva predomina la familia de linfocitos “supresores”, su pronóstico es más favorable que si está compuesta de macrófagos.

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