2. El linfoma

2.1 El cáncer

El cuerpo está formado por millones de células, de diferentes tipos tamaños y funciones. Estas células se dividen, formando los tejidos y los órganos. Cuando las células envejecen o sufren algún daño, mueren y son reemplazadas por otras nuevas.

En algunas ocasiones, puede ocurrir que este proceso se descontrole. Las células contienen material genético, conocido como ADN, que determina la manera en que cada célula crece y se divide y se relaciona con las demás. Cuando este material se daña o se altera, el crecimiento y la división celular se ven alteradas, no produciéndose la muerte de las mismas. Este proceso se conoce como mutación. Así, las células no mueren cuando deberían morir y se crean células nuevas que el cuerpo no necesita. Estas células sobrantes forman lo que se conoce como tumor, escapando de los mecanismos de defensa del sistema inmunológico.

Cuando las células de este tumor tienen la capacidad de diseminarse invadiendo otros tejidos cercanos, hablamos de tumor maligno o cáncer.

2.2 El linfoma

El linfoma engloba a enfermedades neoplásicas (tumorales) que afectan a los linfocitos, un tipo de glóbulos blancos células blancas de la sangre que ayudan a luchar contra las infecciones y que forman parte de nuestro sistema inmune. El linfoma es un tipo de cáncer hematológico que se desarrolla cuando se produce un fallo en la forma de actuar de los linfocitos, que son las células principales de los ganglios linfáticos. Este fallo, en general, provoca la creación de una célula anómala que se convierte en cancerosa. Al igual que el resto de linfocitos, los linfocitos cancerosos pueden crecer en distintas partes del cuerpo, incluyendo ganglios / nódulos linfáticos, medula ósea, sangre, etc.

El linfoma no es una sola patología, son un complejo grupo de enfermedades, y pueden diferenciar dos tipos principales: el linfoma no-Hodgkin y el linfoma Hodgkin (o enfermedad de Hodgkin).

Para comprender mejor qué es el linfoma debemos primero conocer los distintos componentes y funcionamiento, tanto del sistema linfático como del sistema inmunológico.

2.3 El sistema linfático

El sistema linfático, como parte importante del sistema inmune, desempeña un papel fundamental en la defensa del organismo frente a las infecciones.

Se trata de un sistema de transporte semejante al aparato circulatorio con la diferencia de que no es un sistema cerrado sino que se inicia en los tejidos corporales, continúa por los vasos linfáticos y desemboca en la sangre, realizando por tanto un trayecto unidireccional.

Las funciones del sistema linfático son las siguientes:

Transportar el líquido de los tejidos que rodea a las células, principalmente sustancias proteicas, a la sangre porque debido a su tamaño no pueden atravesar la pared del vaso sanguíneo.
Recoger las moléculas de grasa absorbidas en los capilares linfáticos que se encuentran en el intestino delgado.

El sistema linfático está compuesto por la linfa, los vasos linfáticos, los ganglios linfáticos y los órganos linfoides.

2.3.1 La linfa

La linfa es un líquido incoloro compuesto de glóbulos blancos, proteínas, grasas y sales. Se transporta desde los tejidos hasta la sangre a través de los vasos linfáticos.

En el sistema linfático no existe una bomba que impulse la linfa, a diferencia de lo que ocurre en el aparato circulatorio, sino que se mueve aprovechando las contracciones musculares. Ello es posible porque los vasos linfáticos se sitúan entre el tejido muscular y al realizar el cuerpo movimientos cotidianos o comunes, se activa la circulación linfática siendo ésta muchísimo más lenta que la sanguínea.

2.3.2 Los vasos linfáticos

Los vasos linfáticos son los conductos por donde circula la linfa y son muy similares a las venas ya que están formados por tejido conjuntivo y unas válvulas en las paredes que evitan el retroceso de la linfa.

Los vasos linfáticos, según van penetrando en los tejidos corporales, se van haciendo cada vez más pequeños y más finos hasta convertirse en capilares linfáticos. Aquí es donde se recogen las sustancias que no pueden ir por la sangre debido a que su tamaño les impide atravesar la pared del vaso sanguíneo y son transportadas a través de los vasos linfáticos, que se van haciendo cada vez más grandes según se van acercando al final del trayecto.

Los vasos linfáticos convergen en dos troncos principales:

Conducto linfático derecho, que recoge toda la linfa de la parte superior del cuerpo.
Conducto linfático torácico, que recoge la linfa del lado izquierdo del cuerpo.

Estos conductos desembocan finalmente en el torrente sanguíneo, concretamente en la vena cava superior y en la vena subclavia izquierda.

2.3.3 Los ganglios linfáticos

Los ganglios linfáticos son nódulos pequeños en forma de grano de café con un tamaño inferior a un centímetro, y que en condiciones normales no se llegan a palpar. Sus funciones principales son:

Filtrar la linfa de sustancias extrañas, como bacterias y células cancerosas, y destruirlas
Producir glóbulos blancos, como linfocitos, monocitos y células plasmáticas, encargados de destruir a las sustancias extrañas.

Cuando hay una infección en el organismo, los ganglios linfáticos aumentan su tamaño debido a la producción adicional de glóbulos blancos para hacer frente a la misma. Al hacerse más grande se pueden llegar a palpar y es un indicador de que nuestro cuerpo está respondiendo a la infección.

La inflamación de los ganglios linfáticos no es una manifestación exclusiva de los linfomas. La forma más común de inflamación de los ganglios linfáticos son las adenitis como reacción natural a un proceso infeccioso local o generalizado. Si pasado un tiempo el ganglio no vuelve a la normalidad o, incluso aumenta más de tamaño, y se debe acudir al médico para que valorara la situación.

El linfoma es un cáncer del sistema linfático y normalmente se manifiesta por el aumento de tamaño de los ganglios, llamándose adenopatías, de ahí la importancia de acudir al médico con la aparición y palpación de un ganglio.

2.3.4 Órganos linfoides

Como se ha indicado previamente, el sistema linfático constituye una parte fundamental del sistema inmunológico al encargarse de defendernos de las agresiones externas. En esta función, juegan un papel relevante los órganos linfoides que pueden ser primarios o secundarios.

Los órganos linfoides primarios son el timo y la médula ósea y es en ellos donde maduran los linfocitos:

El timo es una glándula formada por dos lóbulos y situada detrás del esternón. Su función es la maduración de los linfocitos T.
La médula ósea es el tejido donde se fabrican las células de la sangre, glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Se encuentra en el interior de los huesos y en ella maduran los linfocitos B.

En los órganos linfoides secundarios es donde se presentan las sustancias extrañas o antígenos y se inicia la respuesta inmune específica y se corresponde con los ganglios linfáticos, el bazo y el MALT:

Los ganglios linfáticos producen glóbulos blancos ante la presencia de un antígeno.
El bazo está situado en el lado izquierdo de la cavidad abdominal y está formado por la pulpa blanca, correspondiente al tejido linfoide, y la pulpa roja correspondiente a los vasos sanguíneos. Su función inmunológica consiste en la producción de anticuerpos y la destrucción de bacterias.
El MALT que es el tejido linfoide asociado a mucosas, se encuentra en el tracto gastrointestinal, respiratorio y genitourinario.

2.4 El sistema inmunológico

El sistema inmunológico es el encargado de defender al organismo y está formado por una serie de órganos propios, como son los ganglios y conductos linfáticos, la médula ósea, el timo, el bazo, las amígdalas y adenoides, el apéndice y las placas de Peyer del intestino grueso.

Los linfocitos dan lugar a respuestas específicas frente a un determinado antígeno; y los granulocitos y monocitos intervienen en las reacciones inflamatorias.

Además existen células especializadas en procesar y presentar las diferentes sustancias antigénicas a los linfocitos y un conjunto de moléculas y sistemas de proteínas que se liberan en los tejidos o circulan por la sangre y contribuyen a completar el funcionamiento del sistema inmunológico.

Los linfocitos pueden definirse como células especializadas en la defensa frente a los ataques externos por el reconocimiento de sus antígenos. Adquieren la capacidad de reaccionar frente a un antígeno determinado con la formación de clones celulares que se dirigen a atacar únicamente ese antígeno. Así, en el organismo coexisten linfocitos en reposo, que aún no han sido estimulados por un antígeno, y linfocitos que han sido estimulados y han reaccionado formando un clon con múltiples células.

El ciclo vital de los linfocitos está marcado por la itinerantica. Los linfocitos nacen de la médula ósea, un tejido esponjoso que está en el interior de los huesos y que contiene principalmente las células madre y precursores de las células de la sangre. En la médula ósea, los linfocitos maduran inicialmente y luego pasan a la sangre o los conductos linfáticos, para circular por todo el organismo y especializarse en sus funciones inmunológicas.

Una vez que los linfocitos han especializado su función tras madurar en el timo, la médula ósea o los ganglios linfáticos, están preparados para interaccionar con el antígeno contra el cual están predeterminados. Esta interacción tiene lugar en los ganglios linfáticos o en los tejidos linfoides que subyacen en las superficies de contacto con el exterior, como son la boca, faringe y fosas nasales, tracto digestivo y respiratorio. Posteriormente estos linfocitos activados pueden transformarse, multiplicarse y circular nuevamente para establecerse en los ganglios linfáticos, médula ósea o en otros tejidos.

Los linfocitos se diferencian en tres familias o líneas celulares:

Los linfocitos B, que se diferencian y maduran en los folículos de ganglios linfáticos o tejidos, tras ser estimulados por una sustancia ajena (antígeno) contra la que producen anticuerpos.
Los linfocitos T, que maduran tras una estancia en el timo. Tras ser activados por un antígeno, dan lugar a múltiples respuestas inmunológicas, en defensa hacia las células que expresan tal antígeno.
Los linfocitos NK o “natural killer”, que poseen la capacidad de destruir las células tras reconocer en ellas diferentes antígenos. Esta función citolítica está en su naturaleza y no necesita de la colaboración del sistema de histocompatibilidad o de otros linfocitos.

2.5 Causas del linfoma

Los linfocitos, como cualquier otra célula del organismo, pueden padecer alteraciones que dan lugar a enfermedades. Estas posibles alteraciones son:

Los defectos en el desarrollo y funcionamiento de los linfocitos dan lugar a determinados trastornos de inmunodeficiencia.
Las respuestas anormales de los linfocitos a estímulos frente a los que no deberían reaccionar, pueden conducir a trastornos autoinmunes.
La degeneración a células malignas de los linfocitos da lugar a los distintos tipos de linfomas.

En situaciones particulares, estas tres alteraciones de la función de los linfocitos pueden combinarse o sucederse en el mismo paciente, como ocurre en algunos casos de pacientes con linfoma, que presentan además inmunodeficiencia o trastornos autoinmunes.

Los linfomas pueden originarse tanto dentro como fuera de los ganglios linfáticos y también pueden diseminarse a cualquier lugar del organismo. Esta particularidad de los linfomas se debe a la propia naturaleza de los linfocitos, que son células que en condiciones normales viajan por todo el organismo y pueden adquirir la capacidad de asentarse en cualquier órgano.

La aparición del linfoma es un fenómeno en el que intervienen distintos factores causales que inciden de manera consecutiva hasta la transformación tumoral de un linfocito.

Hay una serie de factores del paciente que predisponen a padecer linfomas y que han sido reconocidos por medio de estudios clínicos y epidemiológicos:

Tanto la edad, como el sexo o el grupo étnico influyen en la probabilidad de padecer un tipo concreto de linfoma, lo que pone de manifiesto la disparidad en las causas que contribuyen a la aparición de los distintos linfomas.
Tener un familiar directo que haya padecido un linfoma es un factor que aumenta el riesgo de padecerlo, lo que revela la posibilidad de que existan trastornos o polimorfismos genéticos, que favorezcan la aparición del linfoma.
También existe una serie de enfermedades en las que existe, en mayor o menor medida, un riesgo mayor que en la población general de padecer linfoma.
Padecer una enfermedad de inmunodeficiencia hereditaria o congénita es un antecedente relevante para el desarrollo de linfoma, especialmente en los que se manifiestan en la infancia o adolescencia.
Los pacientes que han recibido un trasplante de corazón, hígado, médula ósea, riñón o cualquier otro órgano y que por lo tanto reciban tratamientos inmunosupresores, tienen un riesgo aumentado de padecer linfomas.
Los pacientes que padecen enfermedades autoinmunes que necesiten tratamiento con medicamentos inmunosupresores, tienen una probabilidad mayor que la población general de presentar un linfoma.
El linfoma B de células grandes puede aparecer en pacientes que padecen un linfoma anterior, usualmente de tipo indolente, lo que se denomina linfoma compuesto o transformado.
Los factores ambientales más estudiados son los relacionados con agentes infecciosos.
El Virus de Epstein-Barr (VEB) está relacionado la aparición del linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin y los linfomas B de células grandes, especialmente los linfomas asociados a infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), inmunodeficiencias, trasplante y linfomas transformados. El VEB es un virus que habitualmente nos infecta en la infancia y en general pasa desapercibido, aunque puede producir un cuadro de mononucleosis infecciosa o infecciones más graves. Una vez pasada la infección, el genoma del virus queda integrado en el núcleo de los linfocitos y de otras células, donde no da problemas porque existe una inmunidad activa frente a él que lo impide. En situaciones que cursan con defectos inmunológicos, el VEB puede proliferar en los linfocitos y provocar su transformación tumoral. Este papel causal se reconoce porque el VEB se expresa en las células de estos linfomas.
La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se asocia a la aparición de linfomas.
La infección del estómago por Helicobacter pylori favorece los linfomas de tipo MALT.
La infección por el Virus de la Hepatitis C (VHC) puede relacionarse con linfomas B indolentes.
Infecciones crónicas, como las que hace años se producían por tuberculosis, podrían contribuir a la aparición de linfomas.
Los mecanismos particulares que conducen a la aparición del linfoma B de células grandes son complejos y solo se conocen en parte. Existen alteraciones genéticas relativamente específicas, como las que afectan al oncogen BCL-6.
También existen alteraciones moleculares secundarias que son compartidas con muchos otros tipos de linfoma, como son las que afectan a los oncogenes c-MYC, BCL-2 y las vías de apoptosis celular NFKB, FAS y p53.

2.6 Tipos de linfoma

Hay muchos tipos de linfomas, que se pueden distinguir tanto por sus características y sus múltiples formas de presentación, como por sus diferentes comportamientos clínicos y tratamiento. Sin embargo, los linfomas se clasifican mejor teniendo en cuenta su origen clonal y sus características patológicas.

Actualmente, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS, 2008) los linfomas se agrupan en dos tipos:

Neoplasias de células B maduras, que son los más frecuentes en el hemisferio occidental e incluye los linfomas B y el linfoma de Hodgkin.
Neoplasias de células T y células NK maduras, que incluye los linfomas T, que tienen una frecuencia menor y los linfomas y leucemias de células NK, que son los más raros.

El origen clonal de los linfomas se determina por la detección en las células tumorales de alguno de los marcadores propios de una línea linfoide, como puede ser el CD20 en los linfomas B.

Además de la línea celular, se analizan las características morfológicas de los linfocitos tumorales (pequeños o grandes) y el patrón de infiltración tumoral de los ganglios linfáticos (nodular, difuso, mixto, etc). La detección de determinados marcadores o alteraciones genéticas permite mejorar la calidad con la que se identifican los distintos tipos de linfomas, llegando a concluir en algunos casos que un tipo de linfoma es una enfermedad concreta.

2.7 Identificación de los linfomas

Examen citológico

Suele ser la primera muestra que se estudia del tejido con sospecha de linfoma. Es una prueba sencilla y en general sin riesgos.

La muestra se obtiene por punción con aguja, directamente de una lesión palpable, o por medio de control radiológico si se trata de una lesión profunda. Se realiza un examen del material obtenido por aspiración para confirmar o no las sospechas de malignidad de la lesión. Puede complementarse el estudio con técnicas de inmunohistoquímica o de citometría de flujo e incluso por medio de una aguja gruesa puede obtenerse un cilindro de tejido con el que estudiar la arquitectura del tumor.

Examen histológico

Requiere una biopsia del ganglio o del órgano afectado. Se trata de una intervención quirúrgica, por lo que el paciente debe someterse a una valoración de los riesgos de la cirugía o de la anestesia.

Parte de la biopsia se fija para su examen en cortes y en preparaciones con distintas tinciones para valorar los componentes, las atipias celulares y el patrón arquitectural del tumor. Otra parte se procesa en fresco o se congela para evitar la degradación de las proteínas o ácidos nucleicos y permitir estudios subsiguientes. Dentro de este examen se incluyen las siguientes pruebas:

Inmunohistoquímica o citometría de flujo. Permiten identificar, en las células tumorales, los marcadores que indican la línea celular a la que pertenecen (B o T) y estudiar combinaciones de otros marcadores que corresponden a un tipo determinado de linfoma.
Citogenética. El estudio de las alteraciones cromosómicas o genéticas de las células tumorales.
Genómica. Estudio por distintos procedimientos de laboratorio de la expresión de un perfil de genes en el tejido tumoral. Estos genes pueden o no estar mutados, sobre-expresados, expresados normalmente o deprimidos, y su análisis da información sobre la “firma genética” del tumor y pistas sobre su origen y como combatirlo mejor.
Proteómica. Estudio por diferentes métodos de laboratorio de la presencia aberrante o anómala de proteínas celulares que pueden ser características de un tipo de tumor o también constituir potenciales objetivos terapéuticos.

La colaboración entre los equipos clínicos, de diagnóstico, centros de investigación e industria farmacéutica permite que se utilicen las técnicas de estudio más novedosas por medio de proyectos de investigación, lo que contribuye a mejorar el conocimiento de la enfermedad y al desarrollo de avances en el tratamiento.

2.8 Comportamiento de los linfomas

Además de las características microscópicas, genéticas o moleculares es importante definir otra serie de características del linfoma que son importantes para conocer su comportamiento en el paciente, las pruebas necesarias para su evaluación y el tratamiento recomendado.

Cada tipo determinado de linfoma presenta un comportamiento clínico predecible que nos indica la manera en que va a afectar al paciente que lo padece, pudiendo distinguirse tres tipos:

Linfomas indolentes: De lento crecimiento, tardan mucho tiempo en producir manifestaciones de enfermedad.
Linfomas agresivos: De rápido crecimiento, invasivos y de comportamiento maligno, producen síntomas en breve plazo y dañan al organismo del paciente de forma progresiva en ausencia de tratamiento.
Linfomas muy agresivos: Comportamiento muy agresivo a corto plazo. Es necesario reconocerlos rápidamente para evaluar y tratar al paciente con rapidez con el fin de evitar daños irreversibles.

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