5. Tratamiento del linfoma de células del manto

5.1 Planificación del tratamiento del linfoma de células del manto

Con el fin de mejorar el tratamiento, los médicos elaboran un pronóstico (predicción del curso de la enfermedad y las posibilidades de supervivencia según las condiciones médicas asociadas del paciente y los efectos conocidos de la terapia del linfoma) para identificar a los pacientes que tal vez necesiten una terapia no convencional y menos agresiva.

Los índices pronósticos ayudan a los médicos a desarrollar estrategias de tratamiento con base en los factores de riesgo particulares del paciente.
Una vez determinada la extensión de la enfermedad, los médicos que atienden a pacientes con linfoma de células del manto usan el Índice de Pronóstico Internacional para el Linfoma de Células del Manto (MIPI, por sus siglas en inglés) que recoge los factores clínicos que más influyen en el pronóstico del linfoma de células del manto. El MIPI tiene en cuenta cuatro factores en el momento del diagnóstico que son independientes entre si:

  • Edad
  • Estado general (capacidad de realizar actividades de la vida diaria)
  • Nivel de deshidrogenasa láctica (LDH) en la sangre
  • Recuento de leucocitos (glóbulos blancos) en la sangre

La edad y el estado general pueden dar información sobre la tolerancia a la quimioterapia y la LDH y nivel de leucocitos dan una medida indirecta de la actividad de la enfermedad. Según el valor de estos factores, el MIPI asigna una categoría de riesgo bajo, riesgo intermedio o riesgo alto según la cantidad de puntos.

Hay varios factores adicionales que se comportan como marcadores importantes de pronóstico, entre ellos el tipo celular del linfoma; el nivel de beta2-microglobulina; el número absoluto de monocitos en la sangre periférica; los marcadores de proliferación celular (Ki-67) en la biopsia del tumor, que miden la rapidez de crecimiento; los perfiles de expresión génica en la biopsia del tumor, que dan información de los genes sobre-expresados e infra-expresados que influyen en la supervivencia. Por último, la respuesta al tratamiento medida como la enfermedad mínima residual (MRD, por sus siglas en inglés) que si se alcanza, ayuda a predecir un control prolongado del linfoma.

El equipo de profesionales médicos que le administran su tratamiento puede incluir a más de un especialista. Es importante que usted hable con los miembros del equipo y conozca el tipo de tratamiento que va a recibir, dentro de las posibles opciones de tratamiento, incluyendo los tratamientos en fase de estudio en ensayos clínicos.

 

5.2 Tratamiento del linfoma de células del manto

El linfoma de células del manto se considera un tipo agresivo de linfoma (de progresión rápida y que daña la salud del paciente) y la mayoría de los pacientes recibe tratamiento después del diagnóstico y la estadificación. Sin embargo, en algunos pacientes el linfoma de células del manto tiene un bajo grado de malignidad, es decir progresa lentamente y no afecta inicialmente el buen estado de salud, con lo que se suele recomendar un período de seguimiento y observación, llamado “observar y esperar” hasta que aparezcan signos de daño o progresión del linfoma y se suelen programar consultas cada 2 ó 3 meses y nuevamente pruebas de estadificación cada 6 meses o según sea necesario. Para estos pacientes con linfoma de células del manto de bajo grado, se plantea el tratamiento cuando aparezcan síntomas o signos de progresión (por ejemplo, aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, síntomas generales o anemia). Los pacientes que tienen síntomas o signos de enfermedad en el momento del diagnóstico deben ser tratados sin espera para mejorar o resolver los síntomas.

Por lo general, se usa un esquema de tratamiento con la combinación de varios medicamentos para obtener un control más rápido y completo del linfoma. El tratamiento suele incluir uno o más agentes de quimioterapia citotóxica (que ataca las células tumorales pero también puede dañar las células normales del organismo) junto con un anticuerpo monoclonal (rituximab) que se une a las células del linfoma de células del manto y a las de otros linfomas de células B, que tienen el antígeno CD20, y las destruye. Se ha demostrado que los pacientes linfomas B, como el linfoma de células del manto, tratados con quimioterapia en combinación con rituximab presentan respuestas mejores y más completas que con la quimioterapia sola. Se dan en forma de “ciclos” durante uno o dos días, que se repiten aproximadamente cada 4 semanas por un total de 6 a 8 ciclos, o según el caso.

En la mayoría de los programas es común el uso de terapia estándar basada en R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). Muchos expertos e instituciones recomiendan un tratamiento en etapas, con un protocolo que combina la terapia R-CHOP con otros esquemas para una reducción del tumor más rápida y completa. Posteriormente, en los meses siguientes de finalizar, se procede a una consolidación con quimioterapia en altas dosis y autotrasplante de células madre. Este programa se recomienda en general para pacientes con una edad y condición física que les permita tolerar los efectos de las altas dosis de quimioterapia, si no es así se puede recurrir a otras formas de tratamiento de continuación. También existen programas que confían más en el tratamiento inicial y reservan la opción del trasplante con células madre para una segunda línea tras la reaparición del linfoma.

Se han realizado muchas investigaciones para mejorar la terapia del linfoma de células del manto. Muchos grupos han intensificado las dosis de la quimioterapia estándar R-CHOP con éxito. Por ejemplo, el grupo del MD Anderson en Houston desarrolló la combinación HyperCVAD alternando con metotrexate y citarabina en altas dosis, ambos esquemas con rituximab.

Recientemente, la Administración de Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de bortezomib (Velcade®), en la combinación VcR-CAP (bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona) para los pacientes con linfoma de células del manto que no han recibido tratamiento previo.

El Grupo Nórdico para el Estudio del Linfoma ha sido pionero en el desarrollo de un protocolo, que usa Maxi-R-CHOP seguido de dosis altas de citarabina, un medicamento que se considera como importante para el control del linfoma de células del manto, seguido a su vez de quimioterapia en altas dosis y autotrasplante de células madre como fin del programa con intención de curar el linfoma. Este protocolo, o similares con pequeñas variaciones, se utiliza actualmente de forma regular en muchos centros como terapia estándar del linfoma de células del manto en pacientes que por su edad y condición física se consideran candidatos a un autotrasplante.

En otros centros se recomienda el régimen basado en R-hyperCVAD, alternando con R-MA, que es una quimioterapia más intensiva, también un tratamiento eficaz pero que puede ser muy tóxico, por lo que generalmente se reserva para pacientes más sanos y más jóvenes. También existen alternativas para los pacientes jóvenes en los que se quiere optar por un enfoque menos intensivo.

Para los pacientes mayores, que tienen un buen estado de salud sin trastornos coexistentes importantes, y para aquellos que no reúnen los requisitos para recibir un trasplante, la combinación de bendamustina (Levact®) y rituximab (R-B) es una alternativa frente al tratamiento estándar R-CHOP y debería tenerse en cuenta como el tratamiento inicial (de primera línea) para estos pacientes, ya que un estudio riguroso de la combinación de los medicamentos bendamustina y rituximab demostró más eficacia y mejor perfil de seguridad que la combinación R-CHOP. Para estos pacientes que no son candidatos a un trasplante se ha ensayado la continuación tras primera línea con rituximab como tratamiento de mantenimiento.

Para pacientes mayores con linfoma de células del manto que no están en buen estado de salud (que a menudo tienen trastornos médico coexistentes), los enfoques menos intensivos son la mejor opción para controlar la enfermedad sin provocar toxicidades o daños relevantes con el tratamiento.

El uso de clorambucil (Leukeran®), un medicamento que se puede tomar por vía oral en diferentes pautas de monoterapia o acompañado por un corticoide como prednisona, puede ser una buena opción para pacientes débiles de edad avanzada o pacientes con comorbilidades serias.

También se pueden ofrecer tratamientos menos intensivos que los convencionales, si el médico juzga que el paciente puede tolerarlos y está justificado por la necesidad de tratar el linfoma. Se puede recomendar en este sentido un esquema con dosis bajas de bendamustina en combinación con rituximab, o la combinación de clorambucil o de otro agente alquilante oral como ciclofosfamida con rituximab, que son esquemas que la mayoría de los pacientes en esta categoría toleran bien. También hay experiencia con otros regímenes de tratamiento como la combinación R-CVP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona), o un régimen de tratamiento más reciente R-CBP (rituximab, ciclofosfamida, bortezomib y prednisona).

Para los tipos más agresivos de linfoma de células del manto, se suelen indicar lar terapias más agresivas puesto que si no, el linfoma no podrá ser controlado eficazmente. Sobre todo si la enfermedad se ha extendido al sistema nervioso central (SNC), que hace necesario administrar medicamentos directamente en el líquido cefalorraquídeo, para que difunda directamente en los espacios meníngeos. Este procedimiento se llama “terapia intratecal” (IT, por sus siglas en inglés) y se realiza por una punción en el espacio entre dos vértebras a nivel lumbar.

Los pacientes estarán mejor preparados para sus tratamientos si saben cómo se administra la medicación y sus efectos secundarios.

Los medicamentos para el linfoma se suelen administrar:

  • Por vía intravenosa (IV): Rituximab, doxorrubicina, vincristina, metotrexato, citarabina, bendamustina, etopósido, fludarabina, mitoxantrona y cisplatino
  • Por vía oral: Clorambucil, ciclofosfamida, prednisona y dexametasona

Los efectos secundarios del tratamiento con combinaciones de medicamentos son variables en tipo, frecuencia de aparición y gravedad.
Dependerán en general del tipo de tratamiento, la dosis administrada, el número de ciclos y la tolerancia del paciente, en función de factores como la edad y las afecciones médicas coexistentes. El tratamiento intravenoso o con quimioterapia puede producir fiebre o escalofríos, infecciones, fatiga, náuseas, pérdida de apetito, caída del cabello, neuropatía periférica (hormigueo, quemazón, adormecimiento o dolor en las manos o los pies), empeoramiento de la anemia o trombocitopenia y alteraciones de la función renal, del hígado, corazón y sistema respiratorio o digestivo.

Papel del trasplante de células madre
Debido a que los resultados obtenidos en el linfoma de células del manto con la quimioterapia convencional han sido muy limitados, se ha buscado mejorar su efectividad combinado el efecto de la quimioterapia en muy altas dosis con el autotrasplante de células madre, tras el tratamiento inicial de primera línea.

El objetivo del autotrasplante de células madre es sobrepasar la toxicidad de la terapia en dosis altas administradas para mejorar la respuesta obtenida tras la terapia de inducción y prolongar la remisión sin comprometer la supervivencia o calidad de vida a largo plazo.

En el autotrasplante de células madre, se recogen y almacenan las células madre del propio paciente una vez que su médula ósea se ha depurado de las células del linfoma del manto. Las células extraídas se congelan y se devuelven al paciente después de administrarle dosis altas de quimioterapia intensiva con o sin radioterapia.

La quimioterapia en dosis altas seguida por el autotrasplante de células madre ha dado como resultado altas tasas de remisión completa continuada. La remisión completa es una definición más exigente que la remisión clínica, que es la que se suele obtener con la primera línea de quimioterapia sola, y refleja la desaparición de todos los signos y síntomas de la afectación inicial por el linfoma.

Afortunadamente, con la terapia de combinación con rituximab en pacientes con linfoma de células del manto permite obtener mayores tasas de primera remisión completa con la primera línea, con lo que las expectativas a largo plazo tras un autotrasplante de consolidación son más favorables, con remisiones más prolongadas.

Estudios actuales están investigando si este procedimiento, seguido del tratamiento de mantenimiento con rituximab, puede mejora la supervivencia sin progresión de la enfermedad, un objetivo que se ha investigado también en pacientes que no son candidatos a un trasplante tras finalizar la terapia de primera línea.

Algunos pacientes mayores, pero en buen estado de salud, pueden ser candidatos para el autotrasplante de células madre en primera remisión, puesto que la quimioterapia en dosis altas y autotrasplante es menos eficaz cuando se usa para el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto en recaída o resistente al tratamiento, que cuando se usa como consolidación de una terapia de primera línea en las primeras etapas del curso de la enfermedad. Vale la pena indicar bien un autotrasplante primera línea en este conjunto de pacientes que se encuentra al límite de las condiciones para recibirlo, en aras de una mejor probabilidad de control efectivo y a largo plazo del linfoma.

El trasplante alogénico es una modalidad de trasplante en la que las células madre de un donante compatible son infundidas al paciente tras administrarle quimioterapia en dosis altas o radioterapia.

Este tipo de trasplante está reservado para una fase más avanzada de la enfermedad y su indicación viene determinada por la condición del paciente y la disponibilidad de un donante adecuado. No existe un límite de edad específico para el trasplante de células madre, pero es muy arriesgado hacerlo a pacientes en una buena condición y una edad superior a 65 o 70 años. La limitación la da la tolerancia a la quimioterapia en altas dosis y en el caso del trasplante alogénico, la posibilidad de sobrevivir a las complicaciones propias de esta modalidad de trasplante, que se pueden reducir con los llamados acondicionamientos de intensidad reducida, ya que tiene el potencial de ser curativo en algunos pacientes con linfoma de células del manto que son resistentes a la quimioterapia.

 

5.3 Tratamiento del linfoma del manto en pacientes en recaída o resistentes al tratamiento

Algunos pacientes vuelven a presentar la enfermedad después de haber logrado la remisión. Esta situación se denomina “recaída” de la enfermedad. Algunos pacientes tienen una enfermedad que no responde al tratamiento inicial, la cual se denomina “resistente al tratamiento”.

Hay varias opciones de tratamiento para el linfoma de células del manto en recaída o resistente al tratamiento, además de una línea alternativa de quimioterapia o inmunoquimioterapia. Entre los medicamentos recientemente aprobados para el tratamiento del linfoma de células del manto en recaída o resistente al tratamiento se incluyen bortezomib (Velcade®), que fue inicialmente aprobado por la FDA para su administración intravenosa y en 2012 para vía subcutánea.

Otros medicamentos aprobados recientemente en 2013 por la FDA para el linfoma de células del manto en recaída o resistente son:

  • Lenalidomida (Revlimid®), un agente de clase inmunomodulador que se administra vía oral y es muy utilizado en el tratamiento del mieloma múltiple
  • Ibrutinib (Imbruvica®), un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton. Ibrutinib es un medicamento que se administra por vía oral y es muy bien tolerado, con mínima toxicidad
  • La administración de lenalidomida junto con rituximab parece ser más efectiva que en monoterapia, pero se requieren estudios confirmatorios
  • Las combinaciones de bortezomib con lenalidomida pueden ser eficaces para los pacientes con linfoma de células del manto resistente al tratamiento
  • Sin embargo, dependiendo de la gravedad de la enfermedad del paciente y el tratamiento previamente dado para el linfoma, los regímenes de quimioterapia alternativa basados en bendamustina, gemcitabina o fludarabina pueden ser una opción
  • Cuando se obtiene una respuesta en una segunda o posterior línea de tratamiento, la opción de un trasplante alogénico debe considerarse si existe un donante familiar o para iniciar una búsqueda en el registro de donantes voluntarios o de cordón umbilical

 

5.4 Estudios clínicos para el linfoma de células del manto

Durante los últimos años, la investigación médica sobre el linfoma de células del manto ha dado lugar al hallazgo de mejores opciones de tratamiento para los pacientes y los avances continúan en desarrollo.

Los pacientes pueden tener la oportunidad de participar en ensayos clínicos que realizados según rigurosas pautas de investigación y protección al paciente, ayudan a los profesionales médicos e investigadores a valorar los efectos beneficiosos y adversos de los posibles nuevos tratamientos.

Otros estudios evalúan las nuevas terapias en comparación con las actualmente disponibles buscando las pruebas convincentes de su superioridad. También se investigan medicamentos que han demostrado ser eficaces en otros tipos de cáncer y otras enfermedades.

Algunas clases de terapias y medicamentos nuevos en fase de investigación incluyen:

  • Inhibidores del ciclo celular: Los medicamentos de este tipo interfieren con el proceso de división celular que facilita el crecimiento de los tumores. Un ejemplo de este tipo de medicamento es el Isetionato de Palbociclib, un medicamento de administración oral que disminuye la proliferación de las células tumorales. Este medicamento se está estudiando como monoterapia y en combinación con Bortezomib.
  • Inhibidores de la tirosina quinasa: Estos medicamentos actúan sobre los interruptores en las rutas de transmisión de señales en las células B que son claves para mantenerlas vivas. Los inhibidores de la tirosina quinasa constituyen un tipo de terapia dirigida a bloquear las señales que activan el proceso del crecimiento y multiplicación de una célula. Este efecto puede enlentecer o detener la proliferación de las células cancerosas y, en algunos casos, puede provocar su muerte. El inhibidor de la fosfatidilinositol-3 (PI3) quinasa delta, Idelalisb (ZydeligTM), es un medicamento dado por vía oral que ha mostrado actividad clínica en el linfoma de células del manto en recaída. Este medicamento está aprobado por la FDA y la EMA para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y del linfoma no Hodgkin B de bajo grado resistente al tratamiento. El ya mencionado Ibrutinib (Imbruvica®), un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton que previene la proliferación de las células B neoplásicas, se aprobó para el tratamiento del linfoma de células del manto en 2013 y ahora lo es también para la leucemia linfocítica crónica
  • Anticuerpos monoclonales: Estos medicamentos son un tipo de terapia dirigida contra proteínas específicas de la superficie celular. Los anticuerpos monoclonales al unirse a su diana facilitan que la célula muera por el efecto de otras células o provocan su muerte directamente y al mismo tiempo reducen al mínimo el daño a las células normales. Los anticuerpos monoclonales se pueden usar solos o ser modificados para introducir en la célula diana medicamentos, toxinas o sustancias radiactivas que provocan su muerte. Existen varios anticuerpos monoclonales nuevos dirigidos contra el CD20, entre ellos el Obinutuzumab (Gazyva™), que recientemente se aprobó para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, y el Ublituximab, que se está estudiando en los linfomas CD20 positivo
  • Inhibidores del proteasoma: Estos medicamentos representan el enfoque de terapia dirigida de toxicidad reducida. Interrumpen la actividad de las proteínas necesarias para mantener la maquinaria de funcionamiento celular en uso, con lo que provocan su muerte. Bortezomib es el primero de esta clase de fármacos, pero ya se están probando otros mas nuevos, como Carfilzomib (Kyprolis®), que está aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. Carfilzomib se está probando en monoterapia y en combinación en pacientes pretratados con linfoma de células del manto
  • Inhibidores de mTOR: Estos medicamentos disminuyen la expresión de la ciclina D1 y otras proteínas importantes para la proliferación de las células cancerosas. Estos inhibidores han demostrado tener actividad en el linfoma de células del manto y como el Temsirolimus (Torisel®) están aprobados para el tratamiento del linfoma de células del manto en recaída. Ahora se está investigando el temsirolimus como terapia de combinación con quimioterapia, inmunomoduladores, anticuerpos monoclonales y los inhibidores del proteasoma. Everolimus (Afinitor®) se está estudiando en monoterapia y en combinación con lenalidomida
  • Inmunomoduladores: Lenalidomida regula la función del sistema inmunitario y disminuyen el crecimiento de las células del cáncer y está aprobada para tratar el linfoma de células del manto en recaída o resistente al tratamiento. Actúa modulando el sistema inmunitario y bloqueando el crecimiento de los vasos sanguíneos que nutren el crecimiento de los tumores (antiangiogénesis) y también tiene efectos antiinflamatorios. Se está estudiando en combinación con rituximab y la siguiente generación, representada por Pomalidomida (Imnovid®) está en evaluación
  • Radioinmunoterapia (RIT): La radioinmunoterapia, es una forma de terapia dirigida, que combina una partícula de radioterapia capaz de matar las células con un anticuerpo monoclonal que la fija a la célula diana. Es una manera de dirigir el tratamiento para enviar dosis letales de radiación directamente a la célula diana, sin dañar otros tejidos o células. La radioinmunoterapia tiene efectos secundarios mas tolerables que la quimioterapia convencional en altas dosis. En la radioinmunoterapia, los isótopos radiactivos permiten dar una dosis alta de radiación directamente a las células del linfoma y al tiempo mejora la eficacia de los anticuerpos monoclonales. Ibritumomab tiuxetano con itrium-90 (Zevalin®) está aprobado por la FDA para dos subtipos de linfoma en recaída o resistencia a la quimioterapia convencional y se está investigando en el linfoma de células del manto, tanto como una forma de terapia individual post-inducción en pacientes mayores que no toleran la quimioterapia y requieren una forma de terapia de consolidación, como un componente de la terapia en altas dosis del autotrasplante de células madre

Nuevas pequeñas moléculas en fase preliminar de investigación incluyen:

  • Flavopiridol (AlvocidibTM), un inhibidor de las quinasas dependientes de la ciclina, específicamente de la CDK1
  • Vorinostat (ácido hidroxámico suberoil anilida o SAHA), un inhibidor de la histona deacetilasa, un grupo de enzimas involucradas en el control de la expresión de los genes

 

5.5 Resultados del tratamiento del linfoma de células del manto

Se han logrado avances verdaderamente extraordinarios en el tratamiento del linfoma de células del manto durante las últimas décadas con un aumento de casi el doble en la supervivencia en general, aunque las recaídas siguen siendo un problema a resolver. La mayoría de los pacientes responden bien a la terapia inicial (con o sin un trasplante de células madre). No obstante, en la mayoría de los pacientes, la enfermedad puede progresar con el tiempo (recaída). Una resistencia al tratamiento, significa que los pacientes no responden a la quimioterapia y es un motivo para recurrir a nuevas terapias.

Para los pacientes con linfoma de células del manto la mediana de la duración del período de tiempo hasta una progresión es de unos 20 meses. Si han transcurrido mas de 4 años sin progresión es muy probable que el linfoma esté curado con el tratamiento.

El pronóstico para la variante blástica del linfoma de células del manto es menos favorable. Este tipo de linfoma de células del manto generalmente progresa después de la quimioterapia y se necesitan mejores tratamientos. Los investigadores continúan buscando terapias que puedan prolongar las remisiones y que extiendan la supervivencia de los pacientes con linfoma de células del manto.

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