8. Efectos secundarios tardíos.
La enfermedad de Hodgkin se suele proponer como ejemplo de enfermedad curable, sin embargo estudios con largo seguimiento demuestran un aumento de riesgo de muerte entre la población curada del linfoma con respecto a la población general. Nosotros estudiamos la mortalidad de los enfermos diagnosticados de linfoma Hodgkin y la comparamos con la población general de la misma edad y sexo, el ratio de la mortalidad estandarizada (SMR) para pacientes con linfoma de Hodgkin fue de 6.8 (95%CI: 5.4-8.4, p < 0.0001). El exceso de muertes por 100 personas-año fue de 1.9. Tanto el SMR como el exceso de mortalidad fue consistentemente alto en todos los periodos incluso 20 años después del diagnóstico.
La evolución clínica de la HD complica el análisis específico de las causas de muerte. En primer lugar al tener una dilatada supervivencia se precisan largos seguimientos para detectarlas. En segundo lugar, con frecuencia presenta entidades que simulan recaída y es posible que alguna enfermedad potencialmente curable pueda interpretarse como enfermedad tumoral.
8.1 Segundos tumores
Los supervivientes de un linfoma de Hodgkin tienen más incidencia de segundos tumores que la población general y ello también contribuye al aumento de mortalidad observada en estos pacientes.
La base de datos internacional de linfoma de Hodgkin encuentra que hasta un 10% de todas las muertes son debidas a segundos tumores.
El impacto del desarrollo de un segundo tumor sobre la supervivencia global es sustancial. La supervivencia media desde el diagnóstico de segundo tumor es de aproximadamente 42 meses y esto es especialmente peor cuando se desarrolla en una población con 40 años o más.
El riesgo de desarrollo de un tumor sólido depende de la edad, del tiempo trascurrido y de los tratamientos recibidos. El riesgo relativo para desarrollar un tumor sólido comparado con la población general es alrededor de 1.5 a 4.5 veces en estudios con largo seguimiento.
El incremento del riesgo de desarrollo de un tumor sólido se ha atribuido generalmente al efecto de la radioterapia. En general, suele ocurrir transcurridos 5 a 9 años después de recibir el tratamiento, aunque se detecta exceso de riesgo hasta 15 años después.
Persisten algunas áreas pendientes de clarificar como la relación con el entorno, con carcinógenos ambientales o susceptibilidad genética.
Recientemente se ha identificado el gen de la ataxia telangiectasia, que podría estar implicado en un incremento del riesgo a segundos tumores radio inducidos, como el cáncer de mama. Existe controversia sobre si la adición de quimioterapia incrementa el riesgo de segundos tumores. Hay estudios que sí encuentran más riesgo pero otros no. Varios agentes citostáticos incluyendo mostaza o clorambucil han mostrado ser capaces de causar cáncer de pulmón en animales sobre modelos experimentales.
El segundo tumor asociado al tratamiento con quimioterapia es la leucemia aguda mieloide. Hay una abundante información que demuestra un aumento del riesgo ligado al tratamiento con agentes alquilantes. Los pacientes con linfoma de Hodgkin tienen un exceso de riesgo absoluto entre 9 y 14 veces de casos de linfoma no Hodgkin por 10.000 pacientes por año. Las causas de este exceso no están claras.
El riesgo de cáncer de pulmón también está sustancialmente elevado en los pacientes tratados con radioterapia con o sin quimioterapia. Hay un riesgo relativo de 9.6 para dosis de >9 Gy comparados con < 1 Gy25. En pacientes tratadas con radioterapia en mantle tienen un aumento del riesgo de cáncer de mama, al menos 40 veces más cuando fuero irradiadas antes de los 20 años. El exceso de riesgo para todas las edades de padecer un cáncer de mama es uno a dos por 10,000 pacientes año tratado de linfoma de Hodgkin, aunque estudios recientes creen más alto el riesgo de hasta 13 por 10,000 por año. Hay alguna evidencia de mayor riesgo en aquellos tratados con MOPP más radioterapia que aquellos con radioterapia exclusiva. No hay datos disponibles sobre la historia reproductiva, suplementos hormonales recibidos, historia familiar de cáncer de mama o genotipo de riesgo de la paciente. También se ha descrito un exceso de riesgo de cáncer gastrointestinal después de sufrir un linfoma de Hodgkin con un exceso de riesgo de seis por 10,000 pacientes tratados por año. Después del propio linfoma y de los segundos tumores, las enfermedades cardiovasculares son la tercera causa de muerte, contribuyendo con el 10% al 15% de todas las causas de muerte. La mayoría de los estudios encuentran un incremento incluso 20 a 25 años después del tratamiento. Hay un gran abanico de patologías cardiacas asociadas, como pericarditis, miocarditis, trastornos del ritmo, defectos valvulares o enfermedad coronaria. La complicación más frecuente es el infarto agudo de miocardio. Existe un exceso absoluto de riesgo de infarto agudo de miocardio de 6.4 a 70 por 10.000 pacientes-año tratados. Este incremento se ha ligado fundamentalmente a la radioterapia. Las antraciclinas usadas en el tratamiento, habitualmente no sobrepasan los 300- 400 mg/m2 y por ello es raro que ocasionen cardiotoxicidad aunque pueden contribuir a potenciar el ocasionado por la radioterapia Hay un aumento de complicaciones infecciosas entre los enfermos con linfoma de Hodgkin. Se ha calculado que un 5% de todas las muertes son debidas a infecciones. En la era que se realizaba esplenectomía existía un riesgo de entre el 2% al 3% de sepsis, con una mortalidad del 70%, este incremento se ha descrito incluso hasta 40 años después de la esplenectomía. En las series de Stanford, la incidencia cruda de infecciones fatales es de alrededor del 0,96% del 1962 al 1980 y del 0,38% del periodo de 1980 al 1996. La toxicidad pulmonar, bien aguda o crónica, existe en estos enfermos. Puede estar asociada al tratamiento con Bleomicina o con radioterapia, además de la mutua potenciación. El riesgo de neumonitis asociada es del 16% en pacientes sometidos a radioterapia y del 21 % de algún tipo de reacción pulmonar. Entre los pacientes tratados con bleomicina hay un 18% de ellos que desarrollan algún tipo de toxicidad pulmonar, siendo mayor en aquellos con más de 40 años frente a menores de esa edad.