11. Enfermedad ósea del mieloma múltiple

La enfermedad ósea constituye una de las primeras causas de morbilidad y deterioro de la calidad de vida en los pacientes con mieloma múltiple, dado que produce dolor, fracturas e hipercalcemia. Entre un 70% y 80% de los pacientes presenta evidencias de enfermedad ósea en el momento del diagnóstico y la mayor parte de los pacientes la van a padecer en algún momento de la enfermedad.

La enfermedad ósea se produce por infiltración de las células plasmáticas mielomatosas en la médula ósea y liberación de citoquinas, unas proteínas que bloquean la reparación normal del hueso y activan su destrucción.

11.1 Localización y tipos de lesiones

Los huesos que se afectan habitualmente son aquellos donde la médula ósea es activa en los adultos: columna vertebral, huesos del cráneo, de la pelvis, de las costillas y en las áreas de alrededor de los hombros y de las caderas. Raramente se afectan a las zonas distales de las extremidades (las regiones más bajas de brazos y piernas y de manos y pies). Esto es muy importante puesto que la función de estas áreas generalmente se conserva completamente.

huesos

Las zonas afectadas del hueso suelen presentar “agujeros” (zonas ensombrecidas) en las radiografías, son las llamadas lesiones líticas. Estas lesiones hacen que el hueso sea más frágil y se pueda romper sin que exista un golpe o fuerza excesiva, dando lugar a fracturas patológicas.

La pérdida de grosor de las vértebras también puede provocar fracturas. Cuando las vértebras se fracturan, tienden a comprimirse y aplastarse. Esto recibe el nombre de fractura por compresión. Éstas tienen como resultado una pérdida de altura, una mayor curvatura de la columna y dolor.

huesos2

Ocasionalmente, los pacientes desarrollan una lesión llamado plasmacitoma óseo solitario, que es un tumor formado por células plasmáticas mielomatosas sin infiltrar la médula ósea.

Esta afección se puede curar de una forma eficaz con radioterapia, aunque un pequeño porcentaje de pacientes puede desarrollar un mieloma más tarde.

En muy pocos casos se produce un aumento en la formación de hueso alre­dedor de las células del mieloma, recibiendo el nombre de mieloma osteosclerótico.

 

11.2 Actividad normal de las células óseas

Para saber más sobre las causas que hacen que la enfermedad ósea afecte a pacientes con mieloma y sobre los mecanismos que se esconden detrás de ésta, es necesario conocer la actividad normal del hueso.

Los huesos están formados por una capa exterior fuerte de hueso minerali­zado, la cortical y en el interior por tejido esponjoso, más blando, donde se encuentra la médula ósea.

Aunque el hueso está formado por minerales y está duro, sigue siendo un tejido vivo, en continua renovación, con vasos sanguíneos, nervios y células. Entre estas células, hay 2 muy importantes que controlan la actividad normal de los huesos. Estas células son:

  • Osteoblastos: células que forman hueso nuevo
  • Osteoclastos: células que desgastan el hueso viejo

Al proceso de renovación que se lleva a cabo se le conoce como remodelación ósea y mantiene el grosor, fuerza y salud de los huesos en todo el cuerpo. Ver Figura 5.

Normalmente, el ritmo de formación y desgaste óseo es igual, de forma que la masa ósea se mantiene constante.

ciclo-vida-hueso

 

11.3 Las células óseas en pacientes con mieloma

Las células del mieloma causan la destrucción del hueso al producir, en contacto con el estroma medular (tejido que existe entre las células), sustancias conocidas como citoquinas y que son responsables de la diferenciación celular, que activan a los osteoclastos e inhiben la acción de los osteoblastos.

Al mismo tiempo, los osteoclastos producen factores que estimulan el creci­miento de las células mielomatosas, en especial Il-6. Esto se traduce en un círculo vicioso de dependencia entre el mieloma y las células óseas en el llamado microambiente medular. Son estos procesos los que provocan pérdida de masa ósea y lesiones líticas en pacientes con mieloma.

celulas-mieloma

 

11.4 Pruebas para detectar la enfermedad ósea del mieloma

La enfermedad ósea es el síntoma más común presente en el momento del diagnóstico de la enfermedad. Entre las pruebas y exámenes más comunes para diagnosticar la enfermedad ósea del mieloma se incluyen:

11.4.1 Serie ósea

La radiografía convencional (en adelante Rx) es el mejor método para detectar la existencia de enfermedad ósea en el mieloma. Se realiza al diagnóstico y al finalizar el tratamiento o durante este si se sospecha la aparición de nueva lesión ósea.

Se suele realizar una serie de 13 radiografías que incluyen: Rx lateral de cráneo, Rx de tórax, Rx de pelvis, Rx de los huesos largos de brazos y piernas (ambos húmeros y fémures) y Rx lateral y postero-anterior de columna cervical, dorsal y lumbar (distintas partes de la columna vertebral). Las radiografías pueden mostrar zonas de pérdida de mineralización (osteopenia/osteoporosis), lesiones líticas, fracturas y aplastamientos vertebrales.

Si la radiología convencional no muestra ninguna zona dañada pero se sospecha que el paciente puede padecer enfermedad ósea, se pueden usar otras técnicas de imagen que pueden mostrar con mayor detalle una determinada zona. Estas técnicas adicionales de diagnóstico por imagen son las siguientes:

11.4.2 Resonancia Magnética

Con ella se detecta la infiltración por mieloma en los huesos (exista o no destrucción ósea) y en tejidos adyacentes: plasmocitomas. Se realiza si se requieren pruebas más detalladas de zonas como la columna, para valorar afectación del canal vertebral y la médula espinal. La Resonancia Magnética no implica radiación.

11.4.3 TAC

La tomografía nos da información más precoz que la radiología convencional de la enfermedad ósea. Se puede emplear si se necesita una evaluación detallada de una zona pequeña en la que se cree que puede existir daño óseo o para detectar células plasmáticas en el tejido blando: plasmocitoma. También se puede emplear para localizar la zona exacta en la que se debe aplicar el tratamiento con radioterapia.

11.4.4 PET-TAC

La PET-TAC, de reciente utilización en mieloma, es una técnica en la que se inyecta un medicamento con bajo nivel de radiación, que muestra áreas con un pronunciado metabolismo de hidratos. Puede mostrar la diferencia entre un tejido sano y uno anómalo y también puede detectar infiltración fuera de la médula ósea (plasmocitoma). Los resultados de investigaciones iniciales sugieren que podría resultar útil para realizar un seguimiento de la enfermedad ósea, en especial, en el caso de mielomas en los que no se secretan sustancias detectable en la sangre ni en la orina.

11.4.5 Otras técnicas menos utilizadas serían:

    • Gammagrafía ósea

Técnica útil para detectar metástasis óseas de distintos tumores, detectando la actividad osteoblástica (mínima en mieloma). Muestra en estos pacientes fracturas y calcificación de tejido en plasmocitoma.

    • Densitometría ósea

Útil para valorar la gravedad de la pérdida ósea difusa (osteopenia/osteoporosis) y para medir la mejoría que ocurre con el tratamiento.

 

11.5 Efectos de la enfermedad ósea del mieloma

La enfermedad ósea del mieloma puede provocar los siguientes síntomas y signos en el paciente:

11.5.1 Osteopenia

La osteopenia es una pérdida generalizada de hueso mineralizado, difícil de diferenciar de la osteoporosis, dada la habitual edad avanzada de estos pacientes. Es un signo precoz y puede provocar pequeñas fracturas por compresión de la columna y fracturas de las costillas, causando dolor y malestar.

11.5.2 Aplastamiento vertebral y cifosis

Las vértebras pueden presentar “agujeros” (lesiones líticas) que pueden causar aplastamiento de una forma más llamativa que las fracturas vertebrales por estrés causadas por la osteopenia (más pequeñas). En ocasiones, el aplastamiento puede modificar la forma de la columna (cifosis) y producir una pérdida de altura.

11.5.3 Lesiones líticas

Además de la osteopenia, el mieloma también puede provocar lesiones líticas, que normalmente se producen en el cráneo, la columna, la pelvis, las costillas y en los huesos largos de los brazos y las piernas. Se presentan en forma de “agujeros” en las radiografías.

11.5.4 Fracturas patológicas

Las fracturas pueden ocurrir de forma espontánea o por un golpe leve en las costillas, la pelvis, el esternón y en los huesos largos de los brazos y las piernas.

11.5.5 Compresión de la médula espinal

Se trata de una complicación que ocurre en ocasiones debido a que la infiltración de las células mielomatosas en la columna presiona la médula espinal. Puede ocurrir de repente o lentamente con el tiempo. Si la compresión es leve, los síntomas pueden incluir dolor leve en la espalda, debilidad, hormigueo y cambios en la sensibilidad, afectando a menudo a brazos y piernas. Si es más importante, suele haber dolor, debilidad significativa y trastornos en la eliminación de orina y las deposiciones. La compresión de la médula espinal es un problema grave y que precisa, si es importante, tratamiento con radioterapia urgente, ya que si no se trata puede degenerar en una parálisis.

11.5.6 Hipercalcemia

Cuando un hueso se desgasta se libera calcio al torrente sanguíneo, superando la capacidad del cuerpo para mantener niveles normales. Un alto nivel de calcio en sangre se conoce como hipercalcemia. Puede causar síntomas de cansancio, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, estreñimiento, aumento de sed, desorientación, somnolencia y debilidad general. La hipercalcemia puede existir en el momento del diagnóstico, siendo menos común una vez empezado el tratamiento y cuando los pacientes reciben bifosfonatos (grupo de medicamentos que se utilizan para evitar la pérdida ósea en determinadas patologías) de una forma regular.

11.5.7 Dolor

El dolor óseo es el síntoma más frecuente y suele aparecer en la zona media e inferior de la espalda, en caderas, en las costillas o donde se hayan producido lesiones óseas debidas al mieloma (lesiones líticas). La intensidad del dolor experimentado varía dependiendo de la persona. Normalmente empeora con el movimiento y mejora con el descanso. El dolor puede empeorar lentamente con el tiempo o hacerlo de pronto y severamente, lo que puede ser una señal de un hueso fracturado.

 

11.6 Tratamiento de la enfermedad ósea del mieloma

El tratamiento del mieloma en sí, con Quimioterapia o las nuevas moléculas: Talidomida, Bortezomib, Lenalidomida y/o Radioterapia en el caso del plasmocitoma óseo solitario, es una de las formas más efectivas de controlar el mayor desgaste óseo, de corregir la hipercalcemia y de aliviar el dolor.

En algunos casos, la enfermedad ósea continúa siendo un problema, necesitando tratamientos que puedan ralentizar su actividad, aliviar los síntomas y en ocasiones corregir las complicaciones que se producen. Entre estos tratamientos se encuentran los bifosfonatos, radioterapia, cirugía ortopédica y analgésicos.

11.6.1 Bifosfonatos

Los bifosfonatos son la primera terapia para mieloma que reduce la patología ósea relacionada.
Son pequeñas moléculas inorgánicas, análogas del pirofosfato, que se asocian al calcio y que, como resultado, son conducidas hasta los huesos e inhiben la actividad de los osteoclastos.

Por lo tanto, los bifosfonatos tienen varios efectos beneficiosos, entre los que se incluyen:

  • Prevención y/o ralentización de las lesiones óseas.
  • Reducción del dolor óseo y de la necesidad de analgésicos.
  • Prevención y corrección de la hipercalcemia.
  • Reducción de la necesidad de radioterapia.
  • Reducción de la posibilidad de fracturas patológicas por causa del mieloma.
  • Mejora de la calidad de vida, en concreto gracias a la reducción del dolor y a la conservación de la movilidad.
  • Aumento de las posibilidades de curación y recuperación de la fuerza del hueso.

Además, se ha visto en algunos ensayos clínicos que los bifosfonatos pueden tener un efecto anti-mieloma, ya que pueden:

  • Reducir la proporción IL-6, un factor de crecimiento que promueve el crecimiento y la supervivencia de las células mielomatosas.
  • Inducir la apoptosis (muerte celular programada) en las líneas de células de mieloma humano cultivadas en laboratorio.
  • Ejercer un efecto antimieloma en pruebas realizadas con animales.

Aunque será necesario realizar más estudios randomizados y a mayor escala para determinar plenamente si el uso de bifosfonatos implica realmente una mayor esperanza de vida.

En España los bifosfonatos más utilizados para el tratamiento en mieloma de la enfermedad ósea y/o la hipercalcemia son:

  • Ácido zoledrónico (ZOMETA®): Administración: vía intravenosa Dosis: 4 mg en 15 minutos, mensual.
  • Pamidronato (AREDIA®): Administración: vía intravenosa Dosis: 90 mg en 2 horas, mensual.
  • Clodronato de Sodio (BONEFOS®): Administración por vía oral. Dosis: 800-1600 mg/día.

Las directrices actuales recomiendan tratamientos con bifosfonatos para todos los pacientes con mieloma múltiple sintomático, con lesiones líticas y/o evidencia de osteopenia en radiología convencional o en la densitometría.

No estaría indicado en pacientes con gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), mieloma asintomático (quiescente o smoldering) y en plasmocitoma óseo solitario sin lesiones osteolíticas.

La duración recomendada del tratamiento sería de dos años, posteriormente será el médico responsable del tratamiento quien decida si debe continuarse, siendo aconsejable disminuir la frecuencia a una administración cada 3 meses.

Los bifosfonatos deben usarse con extremo cuidado en pacientes con insuficiencia renal grave. Por último, los pacientes que presenten reacciones alérgicas o intolerancia al tratamiento con bifosfonatos no deben recibirlos.

Por lo general, los bifosfonatos se toleran bien. Normalmente los efectos secundarios son suaves, y los más comunes son:

  • Síntomas gripales y fiebre: se pueden producir poco después de la infusión intravenosa. Suelen ser leves y duran sólo dos o tres horas. Los efectos se pueden tratar fácilmente con paracetamol.
  • Flebitis: se puede producir irritación de las venas en el lugar de la infusión. También es un efecto generalmente leve y los pacientes se recuperan en uno o dos días.
  • Dolores óseos: La mayor parte de los dolores óseos generales están vinculados a la aparición de fiebre y/o a los síntomas gripales. Pueden persistir durante un día o dos tras cada infusión y se pueden tratar con analgésicos.
  • Toxicidad gastrointestinal: Náuseas leves y de corta duración, más frecuentes con el uso de los bifosfonatos orales.
  • Alteración de la función renal: es el efecto secundario potencial más importante. Es necesario controlar el correcto funcionamiento de los riñones durante el tratamiento ya que el propio mieloma por la paraproteina o la hipercalcemia y algunos de los fármacos utilizados durante el tratamiento (talidomida, AINEs y algunos antibióticos) pueden afectar también la función de los riñones. Para garantizar la seguridad y eficacia de los bifosfonatos y para ayudar a proteger al riñón, hay que asegurarse de ingerir grandes cantidades de líquidos, bebiendo al menos tres litros de agua al día. Si se produce empeoramiento de la función renal se debe suspender el tratamiento con bifosfonatos y el médico decidirá posteriormente si los vuelve a introducir si se recupera el daño renal.
  • Osteonecrosis avascular de mandíbula: En una pequeña proporción de pacientes se ha documentado dolor en la mandíbula y dificultad para la cicatrización tras extracciones dentales.

La osteonecrosis mandibular es una complicación grave que se ha comenzado a ver en pacientes con mieloma en los últimos años, siendo el primer caso descrito en el 2003. Todavía se desconoce con qué frecuencia se asocia al mieloma. Medidas preventivas como una adecuada higiene bucal consiguen reducir la frecuencia de la osteonecrosis mandibular a casi un tercio de la observada inicialmente. El término osteonecrosis proviene de osteo, que significa hueso, y necrosis, que significa muerte celular. Su causa no está muy clara, pero parece que en algunos casos podría estar relacionada con un tratamiento a largo plazo con bifosfonatos. Los huesos de la boca sólo están cubiertos por una capa fina de tejido y están más expuestos a padecer lesiones, en especial tras haberse practicado intervenciones dentales agresivas.

La osteonecrosis de mandíbula no es una afección nueva y a veces se presenta de forma similar como efecto secundario del tratamiento con radioterapia en la zona maxilar.

Factores de riesgo en la osteonecrosis de mandíbula:

  • Tipo de bifosfonato: los de administración intravenosa, entre ellos parece que el ácido zoledrónico presenta el riesgo más elevado.
  • Duración del tratamiento: El riesgo se incrementa a medida que transcurre el tiempo de tratamiento, siendo muy poco frecuente en los dos primeros años.
  • La osteonecrosis de mandíbula es más propensa a aparecer tras una lesión o infección bucal. En la mayoría de los casos, se presenta tras tratamientos dentales invasivos o cirugía oral, incluyendo extracciones, colocación de implantes y cirugía periodontal, pero no tras trabajos rutinarios como la colocación de empastes.
  • Es más común en pacientes mayores, con un historial de trastornos de encías o infecciones bucales y en pacientes con dentadura postiza.
  • Otros factores: terapias con esferoides, diabetes, alcohol y tabaco, higiene bucal pobre y tratamientos con quimioterapia.

Entre los síntomas de la osteonecrosis de mandíbula destacan:

  • Problemas de curación tras la extracción de una pieza dental (> 6 semanas)
  • Zona de hueso expuesto en la boca.
  • Encías inflamadas.
  • Mandíbula pesada o entumecida.
  • Dolor.
  • Pérdida de dientes.
  • Secreción de pus.

En ocasiones, los primeros síntomas pueden pasar inadvertidos o estos pueden deberse a otras afecciones más comunes.

Los siguientes puntos son importantes a la hora de prevenir o reducir las posibilidades de padecer osteonecrosis de mandíbula:

  • Si es posible, el paciente debe someterse a un examen dental rutinario y tomarse radiografías de la zona, así como someterse a cualquier tratamiento dental invasivo antes de empezar un tratamiento con bifosfonatos.
  • Una vez que comience el tratamiento con bifosfonatos, debe mantener una buena higiene bucal y someterse a revisiones dentales regulares.
  • Deben evitarse las intervenciones dentales invasivas una vez que se haya iniciado el tratamiento con bifosfonatos. En caso de que sea absolutamente necesario practicar un tratamiento invasivo, deberá realizarse en colaboración con un cirujano maxilofacial y se recomienda interrumpir el tratamiento con bifosfonatos antes del tratamiento dental y reanudarlo una vez que se haya recuperado completamente del mismo.

En caso de que el paciente desarrolle osteonecrosis de mandíbula, el médico debe prescribir un tratamiento para aliviar los síntomas con antibióticos orales, enjuagues con clorhexidina y analgésicos. En general, suele evitarse la cirugía ya que no se ha demostrado de manera fehaciente que sea de utilidad, aunque puede ser necesario que un cirujano maxilofacial elimine parte del tejido óseo muerto de la zona por medio de una sencilla operación (desbridamiento).

11.6.2 Radioterapia

El mieloma es un tumor muy radiosensible. La radioterapia destruye las células mielomatosas del hueso, lo que se traduce en una reducción del dolor óseo y del provocado por las masas de partes blandas (plasmocitomas).

Una dosis baja de irradiación local tiene pocos efectos secundarios y permite un re-tratamiento posterior. Una fracción única de radioterapia (8Gy) puede ser suficiente y eficaz.

Las principales indicaciones son:

  • Compresión medular: donde es necesario hacerse en las primeras 24h de su presentación, combinado con el tratamiento con dexametasona.
  • Plasmocitomas óseos solitarios (necesitan mayor dosis: > 40Gy)
  • Lesiones óseas dolorosas que no mejoran tras Quimioterapia y analgésicos.
  • Grandes masas paravertebrales con riesgo de compresión medular.
  • Grandes lesiones osteolíticas con riesgo de fractura.
  • Fracturas patológicas, tras su fijación quirúrgica.

11.6.3 Analgésicos

Existen muchos tipos de analgésicos empleados en el tratamiento del mieloma. A grandes rasgos, pueden agruparse en las siguientes categorías:

  • Analgésicos suaves: paracetamol, metamizol, aspirina, AINEs…
  • Analgésicos para dolor moderado: tramadol, codeína…
  • Analgésicos para dolores agudos: morfina, fentanilo, oxicodona…
  • Analgésicos para dolores de tipo nervioso: gabapentina, amitriptilina…

Para la administración de analgésicos es importante que el especialista determine el que mejor se adapte a cada caso concreto, ya que no hay dos pacientes iguales. Lo habitual es comenzar con dosis bajas de analgésicos suaves e ir aumentando y asociando éstos, hasta alcanzar la dosis óptima, que proporciona un equilibro entre un control suficiente del dolor y unos efectos secundarios aceptables.

Los analgésicos pueden administrarse de diversas maneras: como comprimi­dos, inyecciones o parches, en los que el medicamento se absorbe a través de la piel. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el Ibuprofeno y el Diclofenaco son analgésicos comunes pero deberían evitarse en pacientes con mieloma, especialmente en aquellos que presenten trastornos renales.

11.6.4 Intervenciones quirúrgicas

Puede recurrirse a ellas para fortalecer áreas de hueso fracturadas o con riesgo de fracturarse. También puede usarse la cirugía para tratar la compresión de la médula espinal y aliviar la presión de los nervios que rodean la columna vertebral.

Se han desarrollado dos nuevas intervenciones quirúrgicas para tratar fracturas vertebrales, aliviar el dolor y corregir la cifosis causada por la enfermedad ósea del mieloma: la vertebroplastia percutánea y la cifoplastia con balón.

Estas intervenciones son practicadas por un cirujano especialista en columna o un radiólogo intervencionista y pueden realizarse con anestesia general o local.

La vertebroplastia percutánea (ver Figura 6) implica la inyección de una pequeña cantidad de material acrílico (cemento óseo) por medio de un pequeño tubo hueco (cánula) en el interior de la vértebra para devolverle su resistencia. Pueden tratarse dos o tres vértebras a la vez.

vertebroplastia

La cifoplastia con balón (ver Figura 7) ofrece una mejora potencial por medio de un pequeño balón ortopédico hinchable que se introduce en primer lugar en las vértebras para crear un espacio antes de inyectar el cemento. El inflado del balón devuelve las vértebras a su forma y tamaño originales, corrigiendo así la cifosis. Esta corrección no puede lograrse a través de la vertebroplastia percutánea. A continuación, se procede a desinflar el balón, retirarlo, e inyectar una cantidad exacta de cemento en la cavidad. Este proceso se lleva a cabo de manera controlada y en condiciones de baja presión para minimizar el riesgo de extravasación del cemento.

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Es muy importante seleccionar con cuidado qué pacientes pueden beneficiarse de una vertebroplastia percutánea o de una cifoplastia con balón.

Deben intentarse antes tratamientos convencionales para aliviar el dolor óseo y que éstos no sean efectivos, esto implica que el dolor persista más de dos meses después de iniciarse el tratamiento convencional. Aunque en estudios clínicos recientes hablan de mejoras tempranas y sostenidas que pueden sugerir intervenciones en fases previas.

Es necesario descartar otras causas de dolor.


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