5. El tratamiento de la leucemia mieloide aguda

5.1 Introducción al tratamiento de la leucemia mieloide aguda

Cómo se ha explicado antes, la LMA es una enfermedad compleja, podemos decir que es un grupo de enfermedades relacionadas entre sí, pero con diferentes formas clínicas y subtipos, que tienen diferentes pronósticos y respuestas al tratamiento. Las opciones de tratamiento para cada paciente se basan en la identificación del subtipo de leucemia por las pruebas de laboratorio realizadas, y la interpretación de las características o factores pronósticos. Se pueden usar varios tipos de tratamiento para las personas con LMA, que han de ser eficaces en eliminar las células leucémicas, dañando lo menos posible las células normales de la médula ósea y los otros tejidos del paciente.

Una característica destacada de la LMA es lo rápido que puede progresar y dañar el organismo del paciente, por lo que es importante comenzar el tratamiento tan pronto como sea posible después de hacer el diagnóstico.

Tratamiento de la leucostasis

En algunos casos, el diagnóstico de LMA se produce con cifras muy elevadas de células leucémicas en la sangre, lo que puede causar problemas circulatorios graves, con síntomas neurológicos, respiratorios o incluso colapso circulatorio. Este síndrome se llama leucostasis y puede necesitar para su control de medidas que reduzcan el número de células en la sangre más rápidamente de lo que lo hace la quimioterapia. La leucoféresis es un procedimiento por el cual se hace pasar la sangre del paciente a través de una máquina especial llamada separador celular, que extrae los glóbulos blancos y regresa el resto de las células sanguíneas y los componentes de la sangre al paciente. Se requieren dos vías intravenosas (IV), ya que la sangre se extrae a través de una vía, y luego se devuelve al paciente a través de la otra, en circuito cerrado. El efecto es solamente a corto plazo, pero suele bastar hasta que la quimioterapia comience a hacer efecto.

Por norma general, el tratamiento de la LMA se compone de dos fases:

  • Tratamiento de inducción de la remisión: En esta primera fase el objetivo es destruir todas las células leucémicas que existan en la sangre y la médula ósea, hasta que no sean visibles en un examen al microscopio y se haya recuperado la composición celular normal de la sangre y médula ósea y hayan desaparecido todos los síntomas que ocasionó la aparición de la leucemia. Cuando ocurre esto decimos que la leucemia está en remisión completa. Lo ideal es alcanzar la remisión completa con un ciclo de quimioterapia de inducción. Pero si tras el primero la respuesta es parcial, se permite dar un segundo ciclo idéntico para conseguir la remisión completa.
  • Tratamiento post-remisión: En esta segunda fase el objetivo es destruir cualquier resto de células leucémicas que queden después de la remisión, que pueden no ser visibles ni estar activas, pero si no se continúa con el tratamiento, seguro van a volver a crecer y producir una recaída. Existen tres modalidades de tratamiento post-remisión. La consolidación de la remisión es la utilización de ciclos de tratamiento similares en su composición e intensidad de quimioterapia a los ciclos de inducción. La intensificación es utilizar ciclos de tratamiento más fuertes que los de la inducción. Los ciclos de mantenimiento suelen ser más livianos y se dan después de finalizar la consolidación. Pueden contener nuevos agentes de quimioterapia dados de forma continuada, generalmente por vía oral, subcutánea o intramuscular, que se dan por tiempos prolongados (meses o años) sin que el paciente tenga que permanecer ingresado.

 

5.2 Quimioterapia para la leucemia mieloide aguda

La quimioterapia consiste en la utilización de drogas muy potentes, también llamadas citotóxicas, que frenan el crecimiento de las células tumorales, bien matando las células tumorales o bien impidiendo su división y crecimiento. El tratamiento principal para la LMA es la quimioterapia. Se suele usar inyectando las sustancias en una vena por debajo de la piel o por medio de un catéter insertado en una vena central. Los agentes de quimioterapia se mezclan con la sangre y se distribuyen por todas las áreas del cuerpo, lo que es esencial para un cáncer como es la leucemia, que se propaga por todo el organismo. Los médicos suelen combinar varios agentes de quimioterapia para tratar la leucemia, con el fin de aumentar su eficacia y evitar que la enfermedad se haga resistente al tratamiento. La quimioterapia se suele administrar en ciclos, que consisten en un período de tratamiento seguido de un período de descanso, para permitir que el cuerpo se recupere de los efectos secundarios. En algunos pacientes el tratamiento con quimioterapia puede ser seguido de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico o autólogo, como veremos más adelante se componen de una fase de quimioterapia en altas dosis y otra posterior de infusión de las células madre que permiten la recuperación.

En ocasiones oiremos a nuestro médico referirse a la quimioterapia como quimioterapia convencional (la quimioterapia citotóxica que ataca indistintamente células sanas y cancerosas), para diferenciarla de la terapia dirigida (que ataca preferentemente a células cancerosas sin los daños citotóxicos a las células sanas), lo que supone un perfil diferente de efectos secundarios. Generalmente la terapia dirigida se administra en pastillas (vía oral) y la quimioterapia citotóxica por vía intravenosa.

Los medicamentos de quimioterapia que se usan con más frecuencia para tratar la LMA son la citarabina (arabinósido de citosina o ara-C) y los medicamentos de la clase de las antraciclinas (daunorrubicina o daunomicina, idarrubicina y mitoxantrona). Existen otros medicamentos de quimioterapia que también se pueden usar para tratar la LMA y que incluyen:

  • Fludarabina
  • Etopósido (VP-16)
  • Tioguanina (6-TG)
  • Hidroxiurea
  • Metotrexato (MTX)
  • Mercaptopurina (6-MP)
  • Azacitidina (Vidaza)
  • Decitabina (Dacogen)
  • Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg)
  • Amsacrina
  • Clofarabina

 

Posibles efectos secundarios de la quimioterapia

Los medicamentos de quimioterapia funcionan porque destruyen con más efectividad las células tumorales de lo que dañan a las células normales del organismo. La mayoría de las células tumorales se dividen y multiplican a gran velocidad y de forma descontrolada, lo que las hace más sensibles a la quimioterapia. La mayoría de las células normales se dividen y multiplican muy lentamente, lo que las hace resistentes a la toxicidad de la quimioterapia. Sin embargo, una serie de células, como son las que forman las células de la sangre, las de los folículos pilosos y las que tapizan las paredes del tubo digestivo, se multiplican más activamente y sufren más los daños de la quimioterapia. Los efectos secundarios de la quimioterapia dependen del tipo de medicamentos suministrados y de la dosis y duración del tiempo que se administran. Estos efectos secundarios suelen incluir:

  • Neutropenia y aumento del riesgo de infecciones
  • Trombopenia y tendencia a hemorragias espontáneas
  • Anemia y cansancio o debilidad.
  • Caída del cabello
  • Llagas en la boca
  • Falta de apetito
  • Náuseas y vómitos

 

La mayoría de los efectos secundarios dura poco tiempo y desaparecen días después de finalizar el tratamiento. Los bajos recuentos sanguíneos pueden durar dos a tres semanas, pero suelen regresar a niveles normales una vez que la leucemia ha respondido al tratamiento. Hay muchos métodos y medicamentos para aliviar los efectos secundarios. Por ejemplo, se pueden dar medicamentos para ayudar a prevenir o reducir las náuseas y los vómitos.

Puede ser que ciertos medicamentos de quimioterapia causen algunos efectos secundarios específicos. Por ejemplo, la citarabina puede causar problemas, especialmente cuando se usa en altas dosis, que pueden incluir molestias en los ojos y efectos sobre el cerebro, con problemas de coordinación y del equilibrio. Si aparecen estos efectos secundarios, es posible que sea necesario reducir o suspender la dosis del medicamento. Las antraciclinas pueden causar daño al corazón. Por lo tanto, pueden estar contraindicadas en una persona que ya tienen problemas cardiacos. Otros órganos que pueden resultar directamente dañados por ciertos medicamentos de quimioterapia incluyen los riñones, el hígado, los pulmones o las fibras de los nervios. Es habitual que los testículos y los ovarios dejen de producir células germinales, provocando infertilidad que puede ser prolongada. Si ocurren efectos secundarios graves, es posible que sea necesario reducir o suspender la quimioterapia, al menos hasta su recuperación, porque alguno de los efectos secundarios que afectan a los órganos pueden ser permanentes.

El síndrome de lisis tumoral (SLT) es un efecto secundario de la quimioterapia que puede ocurrir poco después de ser iniciada. Este síndrome puede aparecer durante la fase de inducción en pacientes que tienen un gran número de células leucémicas antes de comenzar el tratamiento. Se debe a que la quimioterapia destruye las células leucémicas a un ritmo más rápido de lo que el organismo puede asimilar. Las células que mueren liberan a la sangre gran cantidad de productos que ni se pueden metabolizar ni eliminar a ese ritmo. Esto puede dañar los riñones, y las cantidades excesivas de ciertos minerales también pueden afectar el funcionamiento del corazón y del sistema nervioso. El SLT se puede prevenir en la mayoría de los casos administrando un alto volumen de líquidos desde uno o dos días antes de iniciar la quimioterapia, junto con suplementos como el bicarbonato sódico y medicamentos como alopurinol y eventualmente rasburicasa, que ayudan a eliminar estas sustancias nocivas.

La remisión completa

La quimioterapia de inducción destruye también la mayoría de las células normales de la médula ósea así como las células leucémicas y la mayoría de los pacientes desarrolla profundos y prolongados periodos de aplasia (recuentos de células sanguíneas peligrosamente bajos), con complicaciones como fiebre e infecciones y la necesidad de cuidados detallados, transfusiones y medicamentos por vía intravenosa. Una o dos semanas después de la quimioterapia, se repetirá el aspirado de la médula ósea. Idealmente, esta muestra debe mostrar pocas células (médula ósea hipocelular) y muy pocos blastos (menos de 10%). En las próximas semanas, las células normales de la médula ósea comenzarán a producir nuevas células sanguíneas sanas. Cuando se recuperan los recuentos normales de células sanguíneas, se volverá a e examinar un aspirado de la médula ósea para determinar si la leucemia está en remisión (menos del 4% de blastos).

Tratamiento post-remisión

El propósito de este tratamiento es destruir las células leucémicas que quedan y prevenir la recaída.

Hay tres posibles alternativas de tratamiento tras alcanzar la remisión completa y la selección de cada una de ellas dependerá de los factores pronósticos de la LMA (cariotipo y marcadores genéticos). La razón es adaptar los riesgos derivados de los tratamientos posteriores a la probabilidad de recidiva de la LMA.

  • Quimioterapia
  • Trasplante autólogo
  • Trasplante alogénico

 

La recomendación en función del riesgo genético de la LMA es:

  • LMA de riesgo favorable. Se recomienda continuar con más ciclos de quimioterapia de consolidación a los pacientes en esta categoría, o eventualmente proceder a un trasplante autólogo. Muchos de estos pacientes acaban curados de la LMA sin toxicidades o riesgos excesivos.
  • LMA de riesgo desfavorable. Se recomienda proceder a un trasplante alogénico. Un número importante de pacientes continúa en remisión tras el trasplante, aunque con riesgos potenciales de toxicidades importantes a largo plazo
  • LMA de riesgo intermedio o no definido. No está del todo definida la mejor terapia para este grupo heterogéneo de pacientes, que se deben dejar aconsejar por especialistas cualificados o considerar participar en un ensayo clínico

 

Consolidación con quimioterapia

En los pacientes jóvenes con LMA en primera remisión, las opciones principales para la terapia de consolidación con quimioterapia la AML son:

  • Varios ciclos de quimioterapia con altas dosis de citarabina (ara-C), conocida como HiDAC
  • Varios ciclos de quimioterapia con dosis intermedias de citarabina (ara-C), combinada con otro agente de quimioterapia

 

La consolidación de quimioterapia es diferente a la terapia de inducción, ya que se suele usar sólo citarabina, que se administra en dosis muy altas, en cinco días con un día de descanso entre cada dosis. Este esquema se repite por un total de tres o cuatro ciclos separados cada 4 o 6 semanas

 

5.3 Trasplante de médula ósea

Las dosis de quimioterapia empleadas para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda pueden provocar daños irreversibles en los tejidos. El tejido hematopoyético es el que determina en general las dosis máximas utilizables. El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) también llamado de médula ósea es un procedimiento que permite a los médicos emplear dosis muy altas de quimioterapia para destruir la enfermedad, si se dispone de células madre (progenitores hematopoyéticos) que se puedan infundir al paciente después de que de su cuerpo hayan desaparecido los metabolitos de la quimioterapia. Una vez que esta primera fase ha terminado, el paciente recibe una infusión de células madre de la médula ósea, que pueden ser propias o de otra persona (normalmente un donante compatible), que comienzan a restaurar la fabricación de las células de la sangre en una o dos semanas. Este proceso es el que se conoce como trasplante de médula ósea.

Existen dos tipos principales de trasplante: alogénico y autólogo. En el trasplante alogénico las células madre proceden de un donante compatible, que ha de ser encontrado antes de proceder a la quimioterapia para el trasplante. En el trasplante autólogo, proceden del propio paciente, y hay que obtenerlas de él mismo, libres de células leucémicas, para ser congeladas y guardadas hasta su infusión. Por norma general, el trasplante alogénico es el procedimiento más común para el paciente de leucemia mieloide aguda.

5.4 Trasplante alogénico de médula ósea

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos o alo-TPH supone la sustitución de los precursores de las células sanguíneas del paciente por los de un individuo sano compatible a nivel de los antígenos de histocompatibilidad HLA, generalmente un hermano o, si ello no es posible, un donante voluntario que no sea familiar del paciente pero que sea HLA compatible. Por otra parte, los precursores se pueden obtener de la médula ósea, de la sangre o de un cordón umbilical.

En España la búsqueda de un donante no familiar se realiza a través del REDMO (Registro Español de Donantes de Médula Ósea).

En el procedimiento del trasplante, el paciente recibe un tratamiento de preparación con quimioterapia en dosis altas o la combinación de quimioterapia y radioterapia. A continuación se le infunden los precursores sanguíneos del donante por vía intravenosa como una transfusión.

El tratamiento de preparación para el trasplante o régimen de acondicionamiento tiene tres objetivos fundamentales:

  • Eliminar las células leucémicas del paciente
  • Dejar espacio libre en la médula para que las células del donante puedan anidar
  • Provocar una inmunosupresión del paciente para que su sistema inmunológico no rechace las células del donante

 

El alo-TPH puede generar diversos efectos secundarios, tanto a corto como a largo plazo, derivados fundamentalmente de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH o también llamada “del injerto contra el receptor”), la toxicidad de los tratamientos de preparación y las infecciones que pueden ocurrir.

La enfermedad del injerto contra el huésped es una complicación debida a la incompatibilidad relativa entre el donante y el receptor. Si bien el donante y el receptor son compatibles a nivel HLA, no son iguales al cien por cien. Estas diferencias residen en diferentes sistemas de compatibilidad que aún no están bien caracterizados y que por tanto no se estudian rutinariamente en las pruebas pre-trasplante. Ello hace que un tipo de células que se le transfunden al paciente durante el trasplante, los linfocitos del donante, puedan reconocer como “extraño” al organismo del paciente trasplantado y tiendan a atacarlo. Como consecuencia, algunas personas presentan graves complicaciones que si no responden bien al tratamiento pueden derivar en su fallecimiento.

Sin embargo, la EICH suele acompañarse de una fuerte reacción contra las células de la leucemia que quedan en el paciente y que puede contribuir a su eliminación para la curación definitiva de la leucemia. Es el denominado efecto del injerto contra la leucemia, de base inmunológica y que es la clave para el éxito del trasplante alogénico. Por tanto, una forma leve de EICH se considera beneficiosa, pues reduce el riesgo de recaída de la leucemia.

 

5.5 Trasplante alogénico no mieloablativo

En un intento de reducir la toxicidad derivada del régimen de acondicionamiento para el trasplante alogénico, en los últimos años se han desarrollado regímenes de intensidad reducida, que tienen una mejor tolerancia por los pacientes. Aunque la eficacia a largo plazo de este tipo de trasplantes no está aún demostrada al mismo nivel que los trasplantes mieloablativos, es cierto que permiten aumentar el límite superior de edad para realizar un trasplante en los pacientes que se consideren candidatos a este tratamiento, al menos en 10 o 15 años y que permiten alcanzar el trasplante a pacientes con LMA y patologías concomitantes que no se considerarían candidatos para un trasplante alogénico.

 

5.6 Trasplante alogénico de donantes alternativos con incompatibilidad HLA

En un intento de ofrecer la posibilidad de un trasplante a pacientes con LMA que de otro modo, por el riesgo de su enfermedad tendrían muy escasas expectativas de una remisión duradera y de supervivencia, se está investigando la posibilidad de utilizar donantes familiares con incompatibilidad, los llamados trasplantes haploidénticos. Es una modalidad experimental que ya ha demostrado en sus primeras fases la efectividad en cuanto a injerto hematopoyético y a la posibilidad de montar un efecto injerto contra leucemia. Es un procedimiento novedoso en el que se han puesto muchos recursos y esperanzas para dotarle de una seguridad equivalente a los trasplantes alogénicos de donantes convencionales.

 

5.7 Trasplante autólogo de médula ósea

En el trasplante autólogo, las células madre del paciente han de ser congeladas en un momento entre la obtención de la remisión completa y antes de comenzar con la quimioterapia a altas dosis. En general, se considera un procedimiento de eficacia intermedia entre la quimioterapia de consolidación y el trasplante alogénico. La quimioterapia en altas dosis probablemente sea más efectiva en erradicar la leucemia residual que varios ciclos de quimioterapia convencional, pero el trasplante autólogo no dispone del efecto injerto-contra-tumor que acompaña al trasplante alogénico.

En el trasplante autólogo hay más riesgo de recidiva de la leucemia que en el trasplante alogénico, pero la toxicidad del procedimiento es mucho menor. El riesgo de mortalidad atribuible al trasplante es relativamente elevado en el trasplante alogénico mieloablativo (toxicidad de la quimioterapia, infecciones y efecto injerto contra huésped) y en el autólogo se considera que está al mismo nivel que la consolidación con quimioterapia sola.

En un intento de minimizar el riesgo de recidiva tras el autólogo se intenta implementar procesos de selección de candidatos idóneos, con una enfermedad mínima residual (EMR) sistemáticamente baja y evitando paciente de grupos de riesgo genético incierto o alto. Así, el procedimiento de colecta de progenitores autólogos se realiza preferentemente tras una o dos consolidaciones con quimioterapia previa, para reducir la EMR antes del trasplante y se investiga la selección de agentes de quimioterapia intensiva más eficaces.

Este procedimiento de trasplante autólogo se utiliza preferentemente en pacientes con LMA de riesgo bajo o intermedio-bajo en primera remisión completa, aunque existe aún cierta controversia al respecto sobre los beneficios terapéuticos de este procedimiento.

 

<< AnteriorSiguiente >>