2. ¿Qué es el linfoma B difuso de células grandes?
El linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) es uno de los tipos mas frecuentes de linfoma y supone aproximadamente el 30% de los casos de linfoma no-Hodgkin en nuestro medio.
El LBDCG se llama así porque tienen su origen en células de línea B, las células tumorales son linfocitos de tamaño grande, y tiene un patrón difuso de invasión de los ganglios linfáticos.
Es un linfoma de crecimiento rápido, con una tasa elevada de proliferación celular y comportamiento agresivo, por lo que las localizaciones tumorales tienden a aumentar de volumen a lo largo de días o semanas, hasta que el paciente lo percibe y acude al médico.
Si el paciente se abandona sin solicitar atención médica, el LBDCG tiene una acusada tendencia a producir síntomas, diseminarse o afectar la función de los órganos en los que crece, con lo que su pronóstico se ensombrece.
2.1 ¿Qué manifestaciones produce la aparición del LBDCG?
La presentación más característica del LBDCG es una tumoración de reciente aparición en una o más regiones ganglionares o en cualquier otra localización. Es fácil de detectar precozmente si el abultamiento es palpable, aunque en la mayoría de las veces no produce dolor. Las regiones ganglionares que resultan afectadas con mayor frecuencia por el LBDCG son las cervicales y las abdominales. Sus manifestaciones son en muchas ocasiones indistinguibles de las que producen otros tipos de linfomas, por lo que es obligatoria la identificación por medio de una biopsia.
En muchas ocasiones las tumoraciones ganglionares son internas y no se perciben con facilidad. Esto ocurre con los ganglios retroperitoneales, los que están en la parte mas profunda del abdomen, o con los del mediastino, el tejido que se encuentra entre ambos pulmones. Las manifestaciones que producen los linfomas de estas localizaciones son malestar, dolor o síntomas de compresión o infiltración de órganos adyacentes.
La aparición del linfoma puede acompañarse de síntomas generales e inespecíficos como debilidad, falta de apetito, malestar general o insomnio o síntomas de depresión. La presencia de fiebre, sudoración aumentada o pérdida de peso sin una causa que lo explique son síntomas que presentan hasta un tercio de los pacientes afectado por linfoma y son en ocasiones los síntomas principales que llevan al paciente a acudir al médico.
2.2 ¿Cómo se manifiestan los LBDCG de aparición extraganglionar?
En aproximadamente un tercio de los pacientes, el LBDCG afecta inicialmente a órganos que no pertenecen al sistema linfático. Los mas frecuentes se dan en el tubo digestivo, siendo la localización principal en el estómago, aunque pueden darse desde las glándulas salivares y amígdalas, hasta el intestino grueso. Estas tumoraciones pueden producir dolor y obstrucción al tránsito gastrointestinal normal, pero también producir úlceras y hemorragias digestivas. Los linfomas extraganglionares pueden aparecer en cualquier órgano o lugar del cuerpo humano. Estas tumoraciones linfomatosas han de distinguirse de los tumores de otra naturaleza que se originan en dichos órganos y en ocasiones muestran un comportamiento clínico particular, con un patrón de crecimiento o diseminación diferente al resto de los LBDCG, como ocurre en el linfoma cerebral primario, que en caso de diseminarse tiende a afectar al globo ocular o los testículos.
2.3 ¿Cómo se diseminan los LBDCG?
Conceptualmente, el LBDCG es una enfermedad generalizada o sistémica, es decir que tras su aparición, puede afectar cualquier órgano y extenderse a cualquier lugar del organismo. Las vías de diseminación de los linfomas son tanto por contigüidad, invadiendo los órganos y tejidos adyacentes según crece el tumor (por ejemplo, desde el mediastino al pulmón o pericardio), como a las localizaciones ganglionares vecinas, a través de los conductos linfáticos. Además, los linfocitos tumorales pueden circular por la sangre y asentar nuevos focos de linfoma en cualquier órgano a distancia o afectar difusamente la médula ósea.
Aproximadamente el 60% de los pacientes con LBDCG tienen enfermedad diseminada a la presentación, lo que quiere decir que las localizaciones tumorales afectan a territorios separados, abarcan mas de un órgano a distancia o afectan difusamente la médula ósea. En ocasiones, la capacidad de los linfocitos tumorales de circular por el organismo no se corresponde con una capacidad de asentar “metástasis” a distancia, lo que ocurre en una fracción relevante de pacientes con LBDCG con una localización única, principalmente cuando se dan en ganglios superficiales o en ciertos órganos extraganglionares, en los que un tratamiento limitado al territorio afectado, como la radioterapia regional ha proporcionado históricamente curaciones relevantes, aunque en la actualidad se recomienda incluir siempre una quimioterapia sistémica en el tratamiento.
2.4 ¿Por qué hay diversos tipos de LBDCG?
El LBDCG es un linfoma diferente a los otros linfomas, ya que se considera como un grupo de diversas clases de linfomas B de células grandes que actualmente no podemos diferenciar con los medios que disponemos. Dentro del grupo de LBDCG podemos reconocer distintos subtipos y una serie de linfomas B de células grandes bien caracterizados, a los que les proporcionamos una denominación individual.
Cuando el estudio no permite identificar unos de estos subtipos, el linfoma entonces se denomina “LBDCG sin otras especificaciones”, dando a entender que puede tratarse de algún subtipo para el que aun no disponemos de herramientas para su identificación.
El interés científico de identificar clases individuales de linfomas B de células grandes es enorme. Una vez reconocidas estas categorías y seleccionadas para su estudio series de pacientes, podemos llegar a definir con mayor precisión aspectos de gran relevancia clínica, como son:
- Presentación clínica
- Patrón de extensión y diseminación
- Factores pronósticos individualizados
- Tratamiento más adecuado
- Identificación de nuevas dianas terapéuticas
2.5 El linfoma B difuso de células grandes, sin otras especificaciones
El LBDCG (sin otras especificaciones) representa el aproximadamente el 30% de los linfomas no-Hodgkin. Es más frecuente en pacientes adultos, con una incidencia mayor en la década de los 60 años, aunque puede aparecer a cualquier edad, incluso en niños y adolescentes. Es algo mas frecuente en los varones.
En la mayoría de los pacientes el LBDCG aparece de novo, pero en un pequeño porcentaje de casos, es posible identificar un trastorno inmunológico previo como una inmunodeficiencia congénita o la infección por el virus HIV. También puede darse el caso de que el paciente padezca un linfoma de otro tipo anterior (Leucemia linfática crónica, Linfoma indolente o Linfoma de Hodgkin). En estos casos particulares es frecuente detectar que en la transformación de las células tumorales ha intervenido el VEB.
Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen una enfermedad localizada en una región anatómica en el momento del diagnóstico, lo que les confiere un pronóstico mas favorable que cuando la enfermedad está diseminada por diversas localizaciones del organismo. Por lo tanto es muy importante que el estudio de extensión del linfoma determine con precisión todas las localizaciones.
2.6 Subtipos de LBDCG
Son aquellos linfomas B de células grandes en los que alguna característica clínica, morfológica o derivada de marcadores celulares permite incluirlos en un grupo bien definido.
2.6.1 LBDCG rico en linfocitos T o histiocitos
Es un tipo de linfoma que destaca en la biopsia por la presencia de un abundante infiltrado de linfocitos T y números variables de histiocitos junto a las células B linfomatosas, que constituyen así una minoría de la celularidad en la biopsia. Representa algo mas del 5% de los LBDCG y en general se produce en varones de edad media y se presenta con síntomas como fiebre y malestar, afectación ganglionar de variable extensión y con tendencia a la afectación tumoral del bazo, médula ósea e hígado. No se ha determinado que este tipo de linfoma requiera un tratamiento diferente a los LBDGC.
2.6.2 Granulomatosis linfomatoide
Es un tipo poco habitual de linfoma B de células grandes. Se manifiesta en adultos generalmente, pero también en niños con un trastorno de inmunodeficiencia previa. No es raro encontrar un antecedente de infección por VIH o que el paciente esté inmunosuprimido, por ejemplo tras haber recibido un trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos. Las manifestaciones iniciales son típicas, con síntomas respiratorios como tos, dolor torácico o insuficiencia respiratoria, que obedecen a la presentación con nódulos pulmonares. Son frecuentes los síntomas constitucionales y malestar, y puede haber síntomas cutáneos, articulares o manifestaciones por afectación del sistema nervioso, hígado y riñones. Los nódulos pulmonares son bilaterales y pueden estar cavitados, lo que obliga a descartar una infección acompañante. En el estudio de extensión los ganglios linfáticos se ven afectados en menor medida.
En este tipo de linfoma B de células grandes los linfocitos tumorales muestran positividad de marcadores del VEB y existe un componente de linfocitos T acompañantes. La granulomatosis linfomatoide muestra tres grados de agresividad citomorfológica, que se correlaciona con la agresividad clínica.
Su manejo clínico se basa en los mismos principios que el LBDCG, aunque las formas de menor agresividad pueden responder a tratamientos más suaves. En general, las formas más agresivas reúnen factores pronósticos adversos que reducen las expectativas del tratamiento convencional.
2.6.3 LBDCG primario del sistema nervioso central
Representa menos del 1% de los Linfomas no-Hodgkin y aproximadamente el 2-3% de los tumores cerebrales. Los pacientes afectados tienen una edad mediana que ronda los 60 años. Es un tipo de linfoma que excepcionalmente se extiende fuera del sistema nervioso central (SNC), pero tiene un especial riesgo de afectación del globo ocular o testículos. Esta particularidad se ha explicado por el hecho de que las células tumorales tienen una expresión muy disminuida de los antígenos de histocompatibilidad, lo que les permite proliferar en los compartimentos protegidos por la barrera hematoencefálica y escapar al control inmune. Hay que diferenciarlo de la afectación cerebral o meníngea por un LBDCG que tiene su origen fuera del SNC y de los linfomas cerebrales asociados a la infección por VIH.
Las manifestaciones clínicas incluyen déficits neurológicos en más de la mitad de los pacientes, junto con alteraciones del comportamiento, síntomas de hipertensión intracraneal o trastornos oculares. Las lesiones tumorales están localizadas en el cerebro en unos dos tercios de los casos y en el resto afectan al cerebelo, globo ocular, médula espinal o meninges. El éxito del tratamiento se ve condicionado por la dificultad de los fármacos habituales de atravesar la barrera hematoencefálica y conviene sacar ventajas de la posibilidad de resecar la lesión en su totalidad (si es factible) y del uso juicioso de bien metotrexato o citarabina en dosis altas o bien radioterapia.
2.6.4 LBDCG primario cutáneo
Se presenta de forma característica como nódulos en las piernas en pacientes de más de 70 años, sobre todo mujeres. Al contrario que otros linfomas cutáneos, que tienden a confinarse a la piel, éste se disemina precozmente si el tratamiento inicial es ineficaz.
2.7 Otros linfomas B de células grandes
2.7.1 Linfoma B mediastínico primario
Es un tipo de linfoma que procede de los linfocitos B del timo y tiene un perfil genético diferenciado con características entre el LBDCG y el linfoma de Hodgkin. Representa el 2-4% de los LBDCG y afecta a adultos jóvenes, con una edad mediana de 35 años y con más frecuencia mujeres. Aunque el tumor nace en el timo, como una masa en el mediastino que en ocasiones es de un tamaño voluminoso, suele detectarse por su extensión a los ganglios supraclaviculares y cervicales. El tejido tumoral puede producir fibrosis, lo que condiciona constricción de los órganos que invade, con síntomas de compresión de vías respiratorias (tos o insuficiencia respiratoria), vasos sanguíneos (síndrome de vena cava superior) o esófago (dificultad al tragar). Puede invadir por contigüidad los pulmones, pleura y pericardio. En fases mas avanzadas de la enfermedad es común la diseminación a distancia.
El tratamiento de elección es el mismo que el del LBDCG, con la combinación de rituximab y poliquimioterapia CHOP y la opción de añadir radioterapia, especialmente si la masa inicial es voluminosa.
2.7.2 LBDCG intravascular
Es un tipo poco frecuente de linfoma que se compone de grandes linfocitos B tumorales que proliferan y crecen dentro de los vasos sanguíneos de menor tamaño del hígado, bazo, médula ósea u otros órganos, sin producir masas extravasculares, tumoraciones o un cuadro de leucemia diseminada. Los pacientes suelen padecer síntomas constitucionales y malestar. Puede afectar los vasos del sistema nervioso central o manifestarse como un síndrome hemofagocítico con pancitopenia. Es difícil de diagnosticar, porque no produce masas que crecen sino que infiltra progresivamente los órganos afectados.
La rareza de este linfoma y los resultados generalmente insatisfactorios del tratamiento habitual del LBDCG, quizá por lo avanzado de linfoma cuando se llega al diagnóstico, han llevado a plantear tratamientos menos intensivos con quimioterapia y basados en rituximab.
2.7.3 Linfoma plasmoblástico
Es un tipo de linfoma B agresivo relacionado con el VEB y de localización predominantemente extraganglionar. Se presenta sobre todo como masas de rápido crecimiento en la cavidad oral o tracto digestivo. Se produce característicamente en pacientes con infección VIH o en pacientes con trasplantes previos y sometidos a tratamientos inmunosupresores intensos.