5. ¿Cuál es el tratamiento del linfoma B difuso de células grandes?

El LBDCG es un linfoma con elevadas probabilidades de curación en primera instancia y aun en el caso de una recidiva del linfoma, las probabilidades de curación son considerables, con los medios que disponemos en la actualidad.

 

5.1 ¿Con qué medios disponemos para tratar el LBDCG?

5.1.1 Corticoides

Predenisona, metil-prednisolona o dexametasona. Son medicamentos análogos a una de las hormonas de la glándula suprarrenal con un potente efecto anti-inflamatorio, inmunosupresor y que tienen un rápido efecto reductor de las masas de linfoma. Se combinan con la quimioterapia o radioterapia para optimizar su eficacia. Pueden provocar la aparición de úlceras gástricas, diabetes mellitus, hipertensión, osteoporosis e infecciones.

5.1.2 Quimioterapia citotóxica

Son fármacos que habitualmente se dan por vía intravenosa, circulan y se distribuyen por todo el organismo (a excepción de los llamados santuarios, como el SNC) y provocan la muerte de las células tumorales. También pueden dañar las células normales del organismo, con un perfil de toxicidad diferente para cada fármaco, por lo que tienen limitaciones en la dosis o frecuencia de administración para prevenir efectos graves o irreversibles.

Tras su administración se producen en mayor o menor medida una serie de efectos secundarios inmediatos como nauseas, vómitos, cansancio, dolor de cabeza y flebitis. La mayoría producen toxicidad medular en las semanas siguientes, con granulocitopenia, anemia y trombopenia, infecciones, irritación de mucosas o piel y caída del cabello.

• Ciclofosfamida (Genoxal®). Es uno de los fármacos más eficaces contra el linfoma. Pertenece a la familia de los agentes alquilantes, junto al Melfalan, Clorambucil o Carmustina. Se puede administrar también por vía oral en tratamientos prolongados o en altas dosis como preparación para un trasplante de progenitores hematopoyéticos.
• Doxorrubicina (Adriamicina®). Es una de las “antraciclinas” mas utilizadas en el tratamiento de las neoplasias linfoides y especialmente eficaz en los linfomas de células grandes. Puede producir daños cardíacos en tratamientos prolongados.
• Vincristina (Vincrisul®). Es un alcaloide que impide la división y multiplicación de las células del linfoma. No produce toxicidad medular, pero en cambio produce toxicidad sobre las fibras nerviosas (polineuropatía).
• Etopósido (Vepesid®). Es una epodofilotoxina que se puede administrar por vía oral o intravenosa o en altas dosis como preparación para un trasplante de progenitores hematopoyéticos.
• Metotrexate. Es un antimetabolito cuyas toxicidades se pueden reducir con la administración posterior de folinato cálcico. Tiene la propiedad de atravesar la barrera hemato-encefálica cuando se administra en altas dosis. Se utiliza, entre otras situaciones, para prevenir o tratar la afectación del SNC.
• Arabinósido de citosina (Citarabina®). Es otro antimetabolito que se suele administrar en altas dosis en las recidivas de linfoma o para prevenir o tratar la afectación del SNC. Una formulación especial (Depocyte®) es muy útil para tratar la afectación meníngea.
• Derivados del platino (Cisplatino, Carbonoplatino, Oxaliplatino). Son la base de muchos esquemas combinados de tratamiento de linfomas en recaída.

 

5.1.3 Poliquimioterapia

El tratamiento con quimioterapia mas útil en el LBDCG es una estrategia que combina diferentes agentes que combatan al linfoma por distintos mecanismos. Estos esquemas de poliquimioterapia se administran en ciclos repetidos lo más rápidamente posible y con la mayor intensidad de dosis. Estos esquemas están protocolizados para asegurar su eficacia contra el linfoma y evitar daños innecesarios en el paciente.

CHOP. El régimen CHOP, compuesto por ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona, se administra en ciclos repetidos cada tres semanas. y es el régimen estándar en el tratamiento del LBDCG. Algunos grupos de trabajo han investigado diferentes maneras de mejorar la eficacia del CHOP en pacientes de un mayor riesgo. Existen modificaciones del CHOP con escalada de dosis (Mega CHOP) o la adición de otros fármacos como etopósido (CHOEP) o con el acortamiento del intervalo entre ciclos a dos semanas (CHOP14). Estos regímenes son mas intensos y requieren tratamientos complementarios con factores estimulantes de colonias granulocíticas (GCSF) que contrarresten su toxicidad medular.

Hay un mayor número de regímenes utilizados para linfomas en recaída o refractariedad al CHOP. Los mas conocidos son DHAP (dexametasona, citarabina y platino), ESHAP (etoposido, metilprednisolona, citarabina y platino), ICE (ifosfamida, carbonoplatino y etopósido).

 

5.1.4 Anticuerpos monoclonales

Son medicamentos de diseño, fabricados por líneas celulares artificiales que se han seleccionado para formar un clon que produce anticuerpos dirigidos uniformemente contra un antígeno específico de las células tumorales.

Rituximab (Mabthera®) es un anticuerpo dirigido contra el antígeno CD20, que está presente en los linfocitos B normales y en la mayoría de los linfomas B. Una vez administrado por vía intravenosa, se une a las células diana y facilita su destrucción, bien por su acción directa, por la intervención del sistema del complemento y destrucción por los leucocitos, o por la unión y destrucción específica por células citotóxicas. En los LBDCG se administra conjuntamente con poliquimioterapia (esquema R-CHOP), con lo que se potencian sus efectos frente al linfoma con solo un leve aumento del riesgo de infecciones.

Hay otros anticuerpos monoclonales dirigidos contra el CD20, como ofatumumab (Arzerra®) o combinados con el isótopo radioactivo Ytrio-90, ibritumomab tiuxetano (Zevalin®), y un número creciente de nuevos anticuerpos en investigación clínica o en desarrollo, frente a otros antígenos de los linfomas B.

 

5.1.5 Nuevos fármacos contra el LBDCG

Existen nuevos medicamentos en desarrollo contra el linfoma B. Algunos son fármacos ya comercializados que se han utilizado con éxito frente al mieloma múltiple, como bortezomib (Velcade®) o lenalidomida (Revlimid®), en otros tumores sólidos como bevacizumab (Avastin®) que han de encontrar su lugar en el tratamiento del LBDCG por medio de ensayos clínicos y otros en investigación como vorinostat, enzastaurina, fostamatinib, etc.

 

5.1.6 Quimioterapia en altas dosis y trasplante autólogo

Una manera de vencer la resistencia del LBDCG a la quimioterapia convencional, cuya principal limitación en la escalada de dosis o intensidad de tratamiento es la toxicidad medular, es la obtención de una fracción de células madre hematopoyéticas del organismo del propio del paciente.

Las células madre hematopoyéticas se pueden obtener con facilidad de la sangre, tras uno de los ciclos de quimioterapia con la ayuda de filgrastim (Neupogen®), lenograstim (Granocyte®) o plerixafor (Mozobil®), por procedimientos de aféresis y ser criopreservadas para su uso posterior.

Después, en el momento en que esté indicado por el equipo médico, se administra un esquema de quimioterapia en altas dosis en régimen de ingreso en una unidad de trasplante de médula ósea. Tras éste tratamiento, se realiza la infusión de las células madre hematopoyéticas, previamente descongeladas, como una transfusión. Este “trasplante autólogo” permite vencer la toxicidad medular y la recuperación de la sangre en unas dos semanas.

Este procedimiento es muy tóxico y solo se aplica en determinadas circunstancias, en las que los potenciales beneficios sobrepasan los riesgos de la enfermedad. La principal limitación por parte del paciente es la edad, que no debe rebasar los 65 o 70 años, según el caso.

 

5.1.7 Radioterapia

La radioterapia es un complemento al tratamiento con quimioterapia y rituximab en los LBDCG localizados y la tendencia es a reducir la extensión del campo de irradiación a las localizaciones iniciales a residuales, al igual que la dosis de radiación.

La radioterapia también tiene un papel en la consolidación de la respuesta en localizaciones individuales, sobre todo voluminosas, que no han respondido completamente al tratamiento anterior, en el tratamiento de las recidivas del linfoma y en la profilaxis de las recidivas en determinados santuarios.

Los efectos secundarios de la radioterapia a largo plazo corresponden al territorio irradiado que incluye tejidos “sanos”, tales como la sequedad de boca, disfunción de tiroides y rigidez o dolor en el cuello; enfermedades cardíacas y pulmonares en la irradiación del mediastino; fibrosis pulmonar, cáncer de mama o cáncer de pulmón en la irradiación del tórax. Los equipos de radioterapia disponen hoy día de avances técnicos que permiten administrar la irradiación al tumor con una gran precisión y minimizar las secuelas o daños a largo plazo.

 

5.1.8 Cirugía

El uso de la cirugía en el tratamiento del LBDCG es secundario, ya que la resección tumoral no es un procedimiento de tratamiento eficaz. La cirugía es importante en la realización del diagnóstico por técnicas de biopsia, o una intervención para la resección de lesiones tumorales cuando esté indicado. En ocasiones es necesaria la realización de la extirpación del bazo o esplenectomía, para el diagnóstico del linfoma o evaluar la respuesta al tratamiento.

 

5.2 Recomendaciones antes de iniciar el tratamiento

Los pacientes con LBDCG deben recibir el tratamiento más adecuado para su curación, según el riesgo determinado por los factores pronósticos. Debemos asegurarnos de la certeza del diagnóstico del linfoma y hay que realizar con rapidez el estudio de extensión y comprobar la precisión con la que se ha efectuado la estratificación del paciente por factores pronósticos.

La gran mayoría de los pacientes con LBDCG nunca llegan a requerir el ingreso en un hospital para el tratamiento del linfoma o de las complicaciones derivadas de éste. Los tratamientos intravenosos suelen administrarse en el “hospital de día” en las fechas indicadas y luego el paciente regresa a su domicilio hasta la siguiente visita. Es muy importante contar con una persona que tome el papel de “cuidador” en el entorno familiar o entre las amistades del paciente y que se responsabilice de acompañarle a las visitas y tratamientos, preste ayuda en casa y compruebe que recibe los medicamentos como se ha indicado.

Es muy importante identificar situaciones especiales de riesgo del linfoma que requieran tratamiento urgente y en el caso de existir comorbilidades relevantes, se las debe dar el peso debido por si condicionan una modificación del protocolo de tratamiento.

 

5.2.1 Situaciones que requieren tratamiento urgente

La forma de presentación del linfoma puede comprometer la vida del paciente o ponerle en riesgo de graves secuelas si no se actúa con rapidez:

• Afectación de la médula espinal. Una tumoración que comprime la médula espinal puede producir parálisis permanente. Requiere un tratamiento urgente con corticoides y radioterapia.
• Afectación gástrica con hemorragia masiva. Algunos casos de afectación del tubo digestivo pueden producir úlceras tumorales y sangrado masivo. Si no se consigue un control con endoscopia, se trata de una emergencia quirúrgica. El tratamiento con quimioterapia debe vigilarse especialmente por el riesgo de nuevas hemorragias.
• Obstrucción de la vía aérea por afectación o compresión traqueo-bronquial que se manifiesta con síntomas de asfixia. Puede necesitar intubación orotraqueal, prótesis bronquial y quimioterapia urgente.
• Obstrucción ureteral. Una tumoración retroperitoneal puede producir obstrucción de la vía urinaria, causando anuria e insuficiencia renal. Requiere el uso de esteroides con urgencia y derivación externa de la vía urinaria. Una vez asegurada la función renal puede comenzarse la quimioterapia.
• Insuficiencia renal por lisis tumoral. En linfomas agresivos de rápido crecimiento y alta masa tumoral se producen cantidades de ácido úrico que exceden la capacidad de eliminación y dañan la función renal. Es necesario hidratar al paciente by administrar bicarbonato sódico para facilitar la eliminación del úrico y administrar fármacos que eliminen el úrico en sangre, como con rasburicasa (Fasturtec®). Después, se puede iniciar con precaución esteroides y quimioterapia.

 

5.2.2 ¿Cómo prevenir las complicaciones del tratamiento del LBDCG?

Un número importante de los efectos secundarios del tratamiento son inevitables o sólo se pueden paliar con tratamientos sintomáticos o preventivos.

• Síndrome de lisis tumoral. Cuando la masa tumoral del linfoma es elevada se recomienda beber líquidos abundantes, unos tres litros al día, desde los días anteriores al inicio de la quimioterapia hasta varios días después. Además, es recomendable tomar bicarbonato sódico, unos dos o tres gramos al día, y alopurinol para reducir la formación de ácido úrico.
• Nauseas o vómitos. En los días de tratamiento se recomienda tomar comidas muy ligeras y medicación preventiva con fármacos antagonistas del receptor de serotonina como ondansetron (Zofran®).
• Reacciones a la infusión de rituximab. La administración de rituximab, sobre todo en la primera infusión, produce reacciones con frecuencia. La mejor manera de prevenirlas es dar una premedicación con un corticoide, un antihistamínico y paracetamol y mantener una velocidad de infusión lenta.

 

Prevención de infecciones

• Vacunas. Es necesario prevenir la gripe estacional con la vacunación recomendada anualmente. Pueden ser recomendables otras vacunaciones como hepatitis B, neumococo, etc.
• Catarros. Hay que poner los medios en el entorno familiar para prevenir la transmisión de infecciones respiratorias comunes, como los catarros, que pueden convertirse en el principio de infecciones mas graves.
• Herpes. Durante los meses de quimioterapia y varios meses después existe un riesgo de infecciones herpéticas. Se debe aprender a reconocer los síntomas iniciales de un herpes zoster, para tratarlo rápidamente y evitar la neuralgia que puede dejar como secuela.
• Candidiasis. Los pacientes que reciben corticoides durante un tiempo prolongado son especialmente sensibles a las infecciones bucales por cándidas, que se pueden prevenir con enjuagues con solución de nistatina.
• Fiebre durante la fase de neutropenia postquimioterapia. Puede ser el primer síntoma de una infección grave y es necesario acudir al médico para su valoración y tratamiento. Pueden requerir antibióticos, GCSF y observación hospitalaria.
• Accesos venosos. La quimioterapia intravenosa puede endurecer y dañar las venas por las cuales se insertan las agujas cada vez que se administra un ciclo. A veces es necesario colocar al paciente lo que llamamos un “acceso venoso permanente” que consiste en un catéter plástico que puede permanecer anclado a una vena de gran calibre durante varios meses, para pasar la quimioterapia cada vez y obtener muestras de sangre sin pinchazos. Hay distintos dispositivos que cumplen esta función, pero necesiten de cuidados para no producir complicaciones:
  • Tipo Portacath. Es como un depósito que se inserta debajo de la piel debajo de la clavícula y se pincha cada vez que se utiliza.
  • Tipo Hickman. Es un catéter cuya punta exterior sale a través de la piel en la región pectoral, a la que se conectan los tubos para infusión intravenosa. Cuando no se utiliza, la punta se sella con un tapón especial.
  • Tipo periférico. Canaliza una vena del brazo, de donde sale la punta exterior para conectar los tubos de infusión.

 

5.3 Tratamiento del LBDCG en estadíos avanzados

Los pacientes con estadíos III y IV necesitan un tratamiento completo para las máximas posibilidades de curación. En primera instancia el esquema de quimioterapia CHOP (o uno de sus variantes), combinado con rituximab (R-CHOP) es el tratamiento indicado, puesto que tres estudios comparativos coinciden en su superioridad. El número de ciclos a recibir varía entre seis y ocho. En determinadas circunstancias pueden ser necesarios tratamientos complementarios como terapia intratecal o radioterapia sobre una lesión bulky.

Actualmente se está investigando la posibilidad de reducir la duración del tratamiento, sin mermar las posibilidades de curación, monitorizando precozmente la respuesta antitumoral por medio de una evaluación por PET-CT.

Los pacientes que no responden completamente al tratamiento R-CHOP se les debe considerar para intensificación con trasplante autólogo tras una poliquimioterapia que produzca la respuesta deseada.

Los pacientes con un mayor número de factores adversos tienen unas expectativas mas reducidas de remisión y curación del linfoma. En este grupo de pacientes se está investigando la utilidad de intensificar el tratamiento inicial más allá del R-CHOP y la utilización de terapia intensiva y trasplante autólogo secuencialmente.

 

5.4 Tratamiento del LBDCG en estadíos localizados

Son pacientes con estadíos I o II, que pueden recibir un tratamiento más reducido para curar el linfoma. El tratamiento habitual es R-CHOP, seis ciclos con la posibilidad de complementarlos con radioterapia sobre las localizaciones tumorales, que se hace muy recomendable cuando hay masas bulky.

El número de ciclos puede ser reducido hasta tres en casos con enfermedad muy localizada. En pacientes con masas bulky en los que la zona a irradiar está comprometida, puede ser razonable prolongar la quimioterapia para poder reducir así la dosis de irradiación para mayor seguridad.

 

5.5 ¿Cómo se mide la eficacia de los tratamientos?

La eficacia del tratamiento se mide por la evaluación reglada de sus resultados, incluyendo un examen por PET-CT a realizar entre seis y ocho semanas después del último tratamiento quimioterápico, o unas doce semanas después de la radioterapia.

Los criterios de “remisión completa” están bien definidos, y si ésta se ha alcanzado en el tiempo y la forma debidas, el paciente `puede pasar a revisiones periódicas reglamentarias.

 

5.6 Seguimiento de los pacientes que han padecido un linfoma

Los pacientes son revisados periódicamente para vigilar la aparición de posibles complicaciones del tratamiento y la recidiva del linfoma. No existe una pauta de seguimiento consensuada, por lo que cada centro utiliza la que resulta más conveniente en su medio.

En general, las revisiones son más minuciosas o frecuentes en los primeros dos o tres años de seguimiento, para espaciarse después hasta una revisión anual a partir del sexto año aproximadamente.

Las revisiones suelen incluir pruebas de laboratorio y de imagen. El seguimiento por CT es el más utilizado, aunque en circunstancias concretas el PET-CT puede estar bien indicado. Cualquier imagen sospechosa de recidiva es recomendable que sea biopsiada para su confirmación.

Para reducir la dosis de irradiación que reciben los pacientes, es recomendable limitar las exploraciones por CT en la fase de seguimiento en la que las probabilidades de recidiva son menores.

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