4. Pronóstico en el paciente con LLC
4.1 ¿Qué son los facotres pronósticos?
Los factores pronósticos son aquellas circunstancias medibles o cuantificables que van a influir en el resultado de la aparición de la leucemia linfocítica crónica en la vida del paciente. Idealmente deben de ser circunstancias o parámetros sencillos y fáciles de medir o que no ofrezcan dudas en la validez de su medida. Deben ser utilizados con los procedimientos adecuados de análisis estadístico para el fin que se pretende.
El resultado que se pretende analizar es determinante de la utilidad de los factores pronósticos y debe ser lo más relevante posible para el paciente. Existen diferentes resultados con los que podemos ver el impacto de la aparición de la leucemia linfocítica crónica en el paciente o los efectos beneficiosos del tratamiento que se ha de aplicar:
- Supervivencia global. Es el resultado más relevante de una enfermedad para un paciente y ha de ser siempre analizada en un orden preferente. En la medida en que la aparición de la enfermedad puede acortar más la esperanza de vida del paciente, las intervenciones médicas contra la enfermedad están más justificadas. También es el resultado más relevante de un tratamiento dado, en la medida en que prolongar la vida comprometida por la enfermedad, sea cual sea la causa final de la muerte, es uno de los fines más valiosos de un tratamiento.
- Supervivencia libre de progresión. Es especialmente relevante para medir la utilidad de un tratamiento en la leucemia linfocítica crónica, porque no se considera una enfermedad que se pueda curar con los tratamientos actualmente disponibles. Es el tiempo que transcurre desde que es aplicado un tratamiento, que obtiene una respuesta sea de una gran o pequeña magnitud, hasta que la enfermedad vuelve a aparecer, con o sin síntomas de enfermedad. Tiene el inconveniente de la necesidad de definir los criterios que se consideran de reaparición de la enfermedad, que pueden ser de un significado diferente para un tratamiento u otro, no ser uniformemente aceptados o tener una medida subjetiva o difícil.
- Supervivencia libre de otros eventos. También es un resultado valioso, pues puede tener en cuenta además de los criterios de progresión de la enfermedad o la muerte, información sobre complicaciones graves que pueden sobrevenir o incluso la necesidad de posibles tratamientos para la LLC.
- Remisión completa. Es un resultado muy interesante porque se mide a corto plazo, cuando se finaliza un programa de tratamiento. Si el tratamiento eficaz se pretende que de una remisión y luego a un intervalo libre de tratamientos y de enfermedad prolongado. La mayor virtud de la obtención de la remisión completa ha de ser que se correlacione con una mejor supervivencia e intervalo libre de progresión. En la LLC no siempre es así, porque los criterios de remisión completa son poco exigentes y con los tratamientos de la época de la quimioterapia la frecuencia de obtenerla ha sido baja.
- Enfermedad mínima residual negativa. La enfermedad mínima residual negativa (EMR-) es el marcador subrogado de la efectividad de un tratamiento frente a la LLC. Se puede medir gracias a la excelente sensibilidad de las técnicas de citometría de flujo y biología molecular, que permiten detectar una única célula de la enfermedad entre diez mil normales, ya sea de la sangre o de la médula ósea. Investigaciones clínicas señalan que la utilización de la EMR-, que se consigue con los tratamientos actuales más eficaces, junto con los factores pronósticos genéticos al diagnóstico, permiten predecir con seguridad los resultados de eficacia del tratamiento a largo plazo.
4.2 ¿Cuáles son los factores pronósticos en la LLC?
Tratándose la LLC de una enfermedad que no se considera curable con los métodos de tratamiento actuales y conociendo que una fracción importante de pacientes diagnosticados de LLC no presentará síntomas de enfermedad en mucho tiempo, el principal objetivo de los factores pronósticos será identificar que pacientes no precisan intervenciones con tratamientos antitumorales e identificar en los que si necesitarán tratamientos de este tipo, cuales son los factores que nos indican su pronóstico y nos ayudan a elegir el tratamiento más convenientes para cada tipo de paciente.
Edad
Al ser la LLC una enfermedad que se manifiesta en las fases avanzadas de la vida (la mediana de edad al diagnóstico son 72 años), la edad necesariamente es un factor relevante. El impacto que tiene la LLC en la magnitud de la esperanza de vida es mayor en los pacientes de menor edad, pero las expectativas de supervivencia desde el diagnóstico serían menores a mayor edad, por el carácter inexorable que posee el envejecimiento con la mortalidad.
Condiciones médicas asociadas o comorbilidades
Otro factor individual apreciable es la presencia de otras enfermedades o condiciones médicas que pueden contribuir en su suma a reducir las expectativas vitales (sobre todo cuando son procesos graves) independientemente de la edad o a desaconsejar algún tipo de tratamiento para la LLC. Existen diversas maneras de graduar la importancia de las comorbilidades en forma de escalas y la mayoría de ellas con resultados predecibles en el ámbito de la medicina del los pacientes mayores o geriatría. En nuestro medio tiene popularidad la escala CIRS, que se ha utilizado para seleccionar y adaptar los tipos de tratamiento recomendables para cada tipo de paciente según la importancia de sus comorbilidades.
Fases o estadíos de la leucemia linfocítica crónica
En la mayoría de los tumores la clasificación en fases, etapas o estadios, es un proceso que se realiza para determinar el grado de extensión de la enfermedad. La LLC es una enfermedad diseminada por casi todo el organismo, que aún en las fases mas iniciales se extiende por la médula ósea, el sistema linfático y la sangre, por lo que más que su extensión tiene importancia la “carga tumoral” y el efecto que ésta tiene sobre el organismo para establecer en pronóstico vital. El sistema de clasificación utiliza información sencilla obtenida de la exploración del paciente y los resultados de pruebas de laboratorio y estudios de imágenes. Existen dos sistemas diferentes para clasificar la LLC y ambos se parecen mucho. El sistema de Rai, más utilizado en Estados Unidos, y el sistema de Binet, más ampliamente utilizado en Europa.
Sistema de Rai diseñado en 1968 y utiliza cinco estadíos:
- Rai 0: El paciente solo presenta linfocitosis en la sangre. Sin adenopatías palpables, bazo o hígado aumentados de tamaño y con recuentos de glóbulos rojos y plaquetas casi normales.
- Rai I: Paciente con linfocitosis y adenopatías palpables. El bazo y el hígado no se palpan y los recuentos de glóbulos rojos y plaquetas casi normales.
- Rai II: Paciente con linfocitosis, bazo aumentado de tamaño (y posiblemente el hígado también), con o sin adenopatías palpables. Los recuentos de glóbulos rojos y de plaquetas casi normales.
- Rai III: Paciente con linfocitosis y anemia, con o sin adenopatías o bazo aumentado de tamaño. El recuento de plaquetas es casi normal.
- Rai IV: Linfocitosis más trombocitopenia con o sin anemia, adenopatías o bazo aumentado de tamaño.
El sistema de Binet tiene tres estadios, en los que interviene la linfocitosis, el número de territorios linfáticos afectados (cuello, axilas, ingles, bazo e hígado) y si el paciente tiene anemia o trombocitopenia.
- Binet A: menos de tres áreas ganglionares afectadas, sin anemia ni trombocitopenia.
- Binet B: tres o más áreas afectadas, sin anemia ni trombocitopenia.
- Binet C: Presencia de anemia o trombocitopenia.
Ambas clasificaciones se utilizan para definir tres grupos de riesgo en cuanto a la probabilidad de supervivencia según el estado al diagnóstico:
- Bajo riesgo: Rai 0 o Binet A
- Riesgo intermedio: Rai I y II o Binet B
- Alto riesgo: Rai III y IV o Binet C
Estadíos iniciales A y B de Binet según el número y el lugar de las localizaciones en territorios linfoides:
Factores pronósticos biológicos de la LLC
Aparte de mencionar la presencia de anemia y trombocitopenia como factores pronósticos adversos bien reconocidos e las clasificaciones de Rai y Binet, existen otros marcadores de laboratorio que son de importancia:
- B2-microglobulina elevada
- CD38 o Zap-70 positivos detectados en las células de la LLC
Factores pronósticos genéticos
Existen marcadores genéticos ayudan a predecir el riesgo de progresión y de necesidad de tratamiento en un tiempo más o menos corto y el comportamiento de la enfermedad tras haber recibido un tratamiento dado, con la probabilidad de supervivencia y duración de la respuesta:
- Estado mutacional IgVH de la región variable del gen de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas. Cuando este gen no muestra mutaciones, el riesgo de progresión es mayor y con los tratamientos actuales las respuestas obtenidas son de menor duración por lo general.
- Anomalías cromosómicas. La presencia de una anomalía con del13q es de pronóstico favorable, el cariotipo normal y una trisomía 12 son de pronóstico intermedio, la del11q es de un pronóstico peor, y la del17p o la mutación de TP53 tiene un pronóstico muy negativo, pues indica resistencia a los tratamientos y menor supervivencia.
El tipo de tratamiento aplicado puede ser un factor determinante que influye en el pronóstico del paciente. La mejora continua en los tratamientos puede modificar el valor de un esquema pronóstico anterior, quitándole peso a determinados factores pronósticos previos o destacando el papel de un factor en particular. Es un campo en el que la investigación y desarrollo de sistemas es muy activa, ya que el tipo de tratamiento se puede adaptar al riesgo del paciente, y evitando tratamientos ineficaces si el perfil genético de la LLC así lo indica.