5. Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

Debido a que la leucemia linfocítica crónica a menudo crece lentamente, no todas las personas necesitan ser tratadas al diagnóstico, sino que según evolucione la enfermedad puede hacerse patente la necesidad de tratar. Como se ha comentado, el tratamiento debe adaptarse a las características de la LLC a tratar y a las condiciones del paciente, para conseguir efectividad en los objetivos deseados sin producir toxicidades o las menores posibles. Por ejemplo, no es lo mismo tratar un paciente con síntomas generales y una elevada masa tumoral en sangre y masas voluminosas, que otro muy poca masa tumoral pero con anemia hemolítica autoinmune. Tampoco ha de ser lo mismo planificar el tratamiento de dos pacientes con una enfermedad avanzada semejante en su magnitud si uno tiene 60 años y otro 80 años.

Tratamiento de la LLC:

• Corticosteroides
• Quimioterapia citotóxica
• Anticuerpos monoclonales
• Terapias dirigidas a una diana molecular
• Trasplante de progenitores hematopoyéticos
• Terapias de soporte y complementarias

 

Cuando se necesita tratamiento, las opciones principales de tratamiento son varias:

• Corticoides como complemento a otros tratamientos o para frenar los procesos autoinmunes asociados a la LLC
• Tratamiento antitumoral para controlar y remitir la LLC que es progresiva, produce síntomas o se comporta agresivamente.
• Tratamiento de soporte y complementario para mejorar los síntomas y evitar complicaciones.

 

5.1 Corticoides

Corticoides: Prednisona, metil-prednisolona o dexametasona. Son medicamentos análogos a una de las hormonas de la glándula suprarrenal con un potente efecto anti-inflamatorio e inmunosupresor y que tienen un rápido efecto para corregir la anemia o trombocitopenia autoinmune de la LLC. También se utilizan combinadas con la quimioterapia o anticuerpos monoclonales para mejorar su tolerancia. Pueden darse por vía oral o intravenosa. Los efectos negativos son que pueden provocar la aparición de úlceras gástricas, diabetes mellitus, hipertensión arterial, osteoporosis que se deben prevenir o tratar con medicaciones adecuadas. En las personas mayores los tratamientos prolongados con corticoides tienen muchos efectos secundarios por lo que se deben limitar en su duración. También pueden producir infecciones oportunistas por bacterias a nivel respiratorio o urinario, virus como el herpes, neumonía por pneumocystis e infecciones por hongos.

 

5.2 Tratamiento antitumoral

Con objeto de señalar que no se debe de utilizar el tratamiento antitumoral antes de tiempo, a no ser que sea en un estudio clínico controlado, las indicaciones establecidas para el tratamiento con agentes antitumorales en la LLC se definen en las guías internacionales IWCLLSG:

• Anemia relevante o progresiva
• Trombocitopenia relevante o progresiva
• Adenopatías masivas o progresivas
• Esplenomegalia palpable masiva o progresiva
• Linfocitosis en sangre progresiva con un tiempo de duplicación corto
• Presencia de síntomas de enfermedad como: Pérdida de peso, más de 10% en 6 meses; Fiebre tumoral superior a 38°C durante más de semanas; Extrema fatiga o sudoración nocturna
• Anemia o trombocitopenia autoinmunes no controladas con corticoides

 

Las opciones de tratamiento antitumoral en la LLC son:

• Quimioterapia citotóxica
• Anticuerpos monoclonales contra la célula de la LLC
• Terapias dirigidas a una diana molecular de la célula de la LLC
• Trasplante de progenitores hematopoyéticos

 

5.2.1 Quimioterapia citotóxica

Quimioterapia citotóxica para la LLC

• Agentes alquilantes
  • Clorambucil
  • Ciclofosfamida
• Alquilantes en combinación con otros
  • CHOP, CVP
• Análogos de las purinas
  • Fludarabina
• Análogos de purinas en combinación con alquilantes
  • Fludarabina y ciclofosfamida
• Bendamustina
• Terapia en altas dosis y trasplante

 

La quimioterapia (quimio) contra el cáncer llega a todas las áreas del cuerpo, lo que hace que sea muy útil para la LLC, que se propaga por todo el cuerpo. La quimio se puede administrar sola o combinada con otros agentes, y la propia quimio puede ser uno o varios agentes de quimioterapia que se pueden tomar por vía oral en el hospital o en casa y otros que sean administrados en el hospital por vía intravenosa diluida en un suero de infusión. La quimio se suele dar en ciclos, que son un período de tratamiento de unos días seguido de un período de descanso para permitir que su cuerpo se recupere. Los ciclos de quimioterapia se dan generalmente cada 4 semanas. Los más fuertes, con varias drogas combinadas por vía intravenosa, se dan en un número no mayor de 6 y los más suaves, por vía oral con una única droga, pueden darse hasta por 12 meses. La quimioterapia debe usarse con mucha prudencia en pacientes que están afectados por otras enfermedades o tengan una edad avanzada. Los tipos principales de medicamentos de quimioterapia usados en la LLC son:

• Los análogos de la purina incluyen fludarabina (Fludara®), pentostatina (Nipent®) y cladribina (2-CdA, Leustatina®). La fludarabina es el más importante y está disponible en vía oral e intravenosa. Suele usarse en combinación con otros agentes de quimio y anticuerpos monoclonales para aumentar su eficacia, pero al riesgo de aumentar los efectos secundarios, que son importantes. Principalmente la toxicidad sobre la médula ósea y el riesgo de infecciones. No se recomienda en pacientes de mayor edad ni en los que tienen dañada la función renal.
• Los agentes alquilantes, que incluyen clorambucil (Leukeran®) y ciclofosfamida (Genoxal®), que se han usado desde hace más tiempo. Se usan con más frecuencia el clorambucil en monoterapia en los pacientes más mayores o con comorbilidades importantes, en forma de ciclos dados en el domicilio por vía oral, con o sin un poco de corticoide. Tienen una eficacia limitada pero sus efectos secundarios sobre la médula ósea son más tolerables. En pacientes más jóvenes se da ciclofosfamida combinada con fludarabina y con el anticuerpo monoclonal rituximab, que es la combinación más efectiva en la LLC a día de hoy. En los pacientes mayores se suele dar clorambucil en combinación con rituximab, con una eficacia intermedia.
• Un medicamento más reciente llamado bendamustina (Levact®) es un agente alquilante con propiedades de un análogo de purina. Se da por vía intravenosa y tiene una eficacia próxima a la combinación de fludarabina y ciclofosfamida y es algo más segura. Bendamustina está indicada en monoterapia en pacientes en los que no se debe usar fludarabina, pero hoy día se usa mucho más en combinación con rituximab.
• Hay otros medicamentos citotóxicos que algunas veces se usan para tratar la LLC, combinados con otros medicamentos anteriores o no, tales como doxorrubicina, oxaliplatino, vincristina, etopósido, etc.

 

Los medicamentos de quimioterapia funcionan atacando a las células que se dividen rápidamente, como son las células tumorales. En tumores de muy rápido crecimiento como las leucemias agudas, pueden llegar a curar la enfermedad. Pero en tumores de crecimiento más lento, tiende a reducir la masa tumoral pero no a eliminarla del todo ni curarla. La quimioterapia citotóxica también daña las células normales del organismo. El perfil de toxicidad es diferente para cada fármaco, por lo que tienen limitaciones en la dosis o frecuencia de administración para prevenir efectos graves o irreversibles.

Tras su administración se producen en mayor o menor medida una serie de efectos secundarios inmediatos como nauseas, vómitos, cansancio, dolor de cabeza y flebitis. Estos síntomas se pueden prevenir con medicamentos contra las náuseas y los vómitos. La mayoría producen toxicidad medular en las semanas siguientes, con granulocitopenia, anemia y trombocitopenia, posibles infecciones, irritación de mucosas o piel y caída del cabello. Estos efectos secundarios son pasajeros y desaparecen después de finalizar el tratamiento. Muchas veces hay métodos para aminorar los efectos secundarios.

 

5.2.2 Anticuerpos Monoclonales

Anticuerpos monoclonales

• Anticuerpos monoclonales anti-CD20
  • Rituximab
  • Rituximab
  • Obinutuzumab
• Anticuerpos monoclonales anti-CD52
  • Alemtuzumab
• Terapia en altas dosis y trasplante

 

Los anticuerpos monoclonales son copias sintéticas de las proteínas que sintetizan en el organismo las células plasmáticas, los anticuerpos humanos. Están diseñados para unirse y destruir un objetivo específico, en el caso de la LLC una proteína (antígeno) de la superficie de las células B tumorales. Los anticuerpos monoclonales usados para tratar la LLC se clasifican según el antígeno contra el que van dirigidos. Los más importantes son los anticuerpos monoclonales antí-CD20:

• Rituximab (Rituximab®).
• Ofatumumab (Arzerra®).
• Obinutuzumab (Gazyvaro™).

 

El rituximab es el primero de los anti-CD20 y se comenzó a usar para tratar ciertas clases de linfoma, pero también se ha convertido en uno de los tratamientos principales para la LLC. Se usa junto con quimioterapia, ya sea como parte del tratamiento inicial o como parte de un régimen de segunda opción, aunque también se puede emplearse solo, por ejemplo para pacientes que no toleran la quimioterapia o que tienen anemia o trombocitopenia autoinmune que no ha respondido bien a esteroides.

El ofatumumab se usa para tratar pacientes con CLL que ya no responden a otros tratamientos como la quimioterapia u otros anticuerpos monoclonales, como alemtuzumab. También podrá usarse con clorambucil o bendamustina como parte del tratamiento inicial para pacientes en los que no conviene usar fludarabina.

El obinutuzumab es un nuevo tipo de anti-CD20 que combina varios mecanismos para destruir las células de la LLC con más rapidez y eficacia. Combinado con clorambucil parece el tratamiento inicial ideal para pacientes mayores con LLC y condiciones médicas asociadas y es el único que en la actualidad ha demostrado ser más activo que rituximab con clorambucil.

Estos medicamentos se administran por infusión intravenosa (IV) lenta, durante varias horas. Si se dan en monoterapia, como infusiones una vez por semana, para luego espaciarse. Si se combinan con quimioterapia, una vez al mes coincidiendo con el comienzo del ciclo. Todos ellos pueden causar efectos secundarios mientras se están administrando por primera vez o a las pocas horas. Pueden ser reacciones leves, como escalofríos, fiebre o erupciones en la piel. Pero también más graves durante la infusión, con dolor de pecho, hinchazón de la cara y la lengua, tos o picor de garganta y mareos o sensación de ir a desmayarse.

Deben administrarse corticoides y otros medicamentos antes de cada infusión para prevenir estos problemas y vigilar al paciente mientras lo recibe. A largo plazo estos medicamentos, que también son inmunosupresores, pueden ocasionar infecciones. Por ejemplo, que se manifieste una hepatitis B que estaba curada o inactiva, por lo que en los pacientes con signos de una infección previa por virus de hepatitis B se deben vigilar periódicamente para prevenirlo y tratar la infección si hay señales de riesgo.

Anticuerpos monoclonales anti-CD52
El alemtuzumab (MabCampath®) es un anticuerpo monoclonal que se dirige contra el CD52, presente en la superficie de las células de la LLC y de los linfocitos T. Se ha usado en pacientes con CLL que ya no responden a los tratamientos de quimioterapia. Hay datos de que es útil en casos de con del17p, que son resistentes a los tratamientos convencionales, aunque no funciona bien si la LLC cursa con grandes ganglios linfáticos. El alemtuzumab se administra intravenoso o subcutáneo, con una inyección semanal. Los efectos secundarios (fiebre, escalofríos, náuseas y erupciones) son menores con la administración subcutánea. Pero suele bajar las defensas y causar infecciones graves. Los antibióticos y medicamentos antivirales y antifúngicos ayudan a proteger de estas infecciones. Por estos motivos y porque los efectos favorables no son más duraderos que medicamentos más seguros, el uso de alemtuzumab se ha reducido mucho.

 

5.2.3 Nuevos agentes terapéuticos

Terapia dirigida a una diana molecular de la LLC
Los estudios básicos han descubierto las vías y los mecanismos por los que las células tumorales se desarrollan, proliferan y evitan la muerte, y otros investigadores han diseñado y fabricado medicamentos nuevos que atacan específicamente moléculas diana que son claves para este proceso. A diferencia de los medicamentos de quimioterapia, que no son selectivos, estos nuevos fármacos atacan uno o más blancos específicos en las células de la LLC y son letales para ellas.

Terapia dirigida a una diana molecular de la LLC

• Agentes inhibidores de BTK
  • Ibrutinib
• Agentes inhibidores de PI3K-δ
  • Idelalisib
• Agentes inhibidores de BCL-2
  • Venetoclax

 

Ibrutinib (Imbruvica™) es el primero. Es un medicamento que bloquea la actividad de la proteína quinasa de Bruton (BTK) que interviene en la supervivencia de las células. Funciona bien en pacientes que han recaído después de tratamientos previos, incluso con deleción del cromosoma 17 y sus efectos son bastante duraderos. Se ha comparado con ofatumumab en pacientes pretratados, resultando más ventajoso que éste. Se administra por vía oral de forma continua y los efectos secundarios son ligeros, diarrea, cansancio, dolor y erupciones en la piel, pero también puede causar trombocitopenia, hemorragias e infecciones. Se ha autorizado su uso en monoterapia para tratar la LLC en pacientes que ya han recibido un tratamiento previo y en la primera línea en los que tienen la del17p y se está investigando su uso en combinación con otros medicamentos y en líneas de tratamiento más tempranas como puede ser la primera línea con o sin del17p.

Idelalisib (Zydelig®) es otro medicamento nuevo para la LLC que bloquea una quinasa diferente (PI3K-δ). Ha dado resultados positivos en monoterapia y combinado con rituximab, en pacientes que han progresado después de otros tratamientos e incluso en los casos con deleción del cromosoma 17. Se está investigando su uso combinado con otros medicamentos. Se administra por vía oral dos veces al día de forma continuada. Los efectos secundarios incluyen diarrea, cansancio, fiebre e infecciones, dolor abdominal y erupciones. Puede disminuir los recuentos de neutrófilos y plaquetas y causar alteraciones de las pruebas de función hepática. Se ha autorizado su uso para tratar la LLC en combinación con rituximab en pacientes que ya han recibido un tratamiento previo y en los que tienen la del17p.

Otros nuevos agentes en investigación y desarrollo
El medicamento inmunomodulador Lenalidomida (Revlimid), muy utilizado en el tratamiento del mieloma múltiple, está investigándose como una forma de tratamiento de mantenimiento (cuando la LLC ha respondido a un tratamiento previo) para evitar la recaída. Este medicamento actúa a varios niveles para atacar la LLC, pero ha tenido problemas cuando se ha usado como primera línea con enfermedad activa. Se da también por vía oral de forma continuada. Los efectos secundarios son erupciones, riesgo de trombosis, neutropenia y trombocitopenia. Tiene un efecto interesante de explotar, que recupera la función inmunológica normal y las cifras de inmunoglobulinas con el tiempo, lo que podría ayudar a reducir infecciones en los pacientes que responden.

El inhibidor de BCL-2 Venetoclax es otro medicamento de terapia dirigida que provoca la muerte de las células tumorales. Tiene una gran eficacia y rapidez de acción, incluso en pacientes con del17p. Se administra por vía oral de forma continuada, primero a dosis muy bajas (para evitar el riesgo de muerte por síndrome de lisis tumoral) y luego a mayores dosis. Está por demostrar su campo de aplicación, solo o combinado con otros agentes.

 

5.2.4 Trasplante de progenitores hematopoyéticos en la LLC

Aún no es clara la utilidad de los trasplantes hematopoyéticos en pacientes con leucemia linfocítica crónica. No se han utilizado mucho, sobre todo el trasplante alogénico porque los pacientes tienen una edad mayor a las de otras enfermedades en las que el trasplante funciona bien, pero cuando se han trasplantado pacientes resistentes a quimioterapia se ha comprobabo que puede curar la LLC. En los pacientes con LLC que ha sido refractaria, o ha recidivado con rapidez a tratamientos actualmente considerados como óptimos, o que presentan una del17p, la posibilidad de un trasplante alogénico es razonable.

Para ello, la edad debe de estar dentro del rango aceptado para el trasplante, en general menos de 65 años y gozar de una buena condición física, además de disponer de un donante HLA idéntico familiar o alternativamente un donante voluntario.

El trasplante alogénico bien puede curar la LLC por el efecto combinado de la quimioterapia del régimen de acondicionamiento y el efecto injerto contra tumor de las células hematopoyéticas del donante tras el injerto. Sin embargo los riesgos de toxicidad tras el trasplante y las infecciones son elevados, por lo que se tiende a minimizar este riesgo utilizando programas de trasplante de intensidad reducida.

Siempre se debe valorar el riesgo y potencial beneficio frente a otras alternativas de tratamiento. El trasplante autólogo con quimioterapia en altas dosis se ha ido abandonando como una forma de consolidación de una respuesta obtenida con quimioterapia, ya que los efectos a largo plazo de los regímenes de inmunoquimioterapia son igual de eficaces y menos tóxicos, por lo que se consideran equivalentes a los resultados de un trasplante autólogo. Se deben investigar nuevas modalidades que puedan revelar una ventaja en la supervivencia que justifique estos tratamientos intensivos.

 

5.3 Tratamientos de soporte y complementarios en la LLC

5.3.1 Tratamientos para prevenir las infecciones

Antibióticos y antivirales
Los pacientes que reciben tratamiento para la LLC tiene más riesgo de que una infección común se complique con una infección más grave, por lo que se recomienda iniciar precozmente un antibiótico de espectro extendido ante la fiebre neutropénica o síntomas de infección bacteriana, como levofloxacino. Los pacientes que reciben alemtuzumab y tratamientos combinados con inmunoquimioterapia y otras drogas inmunosupresoras presentan un alto riesgo de infecciones por CMV (un virus) y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (PNJ). Aciclovir o valganciclovir se administran a menudo para tratar de prevenir infecciones por virus herpes y CMV. Para el PNJ se administra trimetoprim con sulfametoxazol (Septrim-Forte®) durante unos 6 meses, aproximadamente.

Vacunas
Los expertos recomiendan que los pacientes con CLL reciban la vacuna contra el neumococo. También recomiendan la vacuna contra la influenza cada año y se tiende a utilizar otras vacunas, para meningococo, haemophylus, virus de hepatitis B y tétanos.

Inmunoglobulina intravenosa (Igiv)
Si los pacientes con LLC, que tienen muy disminuidos los niveles de inmunoglobulinas en sangre presentan infecciones recurrentes y graves en los pulmones o los senos paranasales, una forma de prevenirlo es administrar mensualmente una dosis de Inmunoglobulina intravenosa.

 

5.3.2 Tratamientos para mejorar la anemia

Algunos pacientes presentan anemia debido a la LLC o su tratamiento. La anemia que causa síntomas puede ser tratada con transfusiones y también con factores estimulantes de la producción (proteínas eritropoyéticas). Cuando la anemia se debe a la destrucción producida por autoanticuerpos, se le llama anemia hemolítica autoinmune (AIHA). Se debe tratar con los mismos medicamentos inmunosupresores como corticosteroides, IVIG, o rituximab. La esplenectomía también es una opción. Si el paciente ha recibido fludarabina antes de desarrollar la AIHA, puede que el medicamento sea la causa, y no debe de volver a ser utilizado.

 

5.3.3 Tratamientos para mejorar la trombocitopenia

En la trombocitopenia inmune, las transfusiones de plaquetas no ayudan y se debe tratar con corticosteroides, IVIG, o rituximab. Otra opción a considerar si fallan los medicamentos es extirpar el bazo (esplenectomía). Existen medicamentos que estimulan la producción plaquetas, como eltrombopag (Revolade®) o romiplostim (Nplate®).

 

5.3.4 Tratamientos para mejorar la neutropenia

Durante los tratamientos con quimioterapia es frecuente que se produzca una reducción de los granulocitos (neutrófilos) como consecuencia de la toxicidad medular. Esta bajada se suele producir a los 10 o 20 días del ciclo y si es muy intensa puede facilitar infecciones graves. La fiebre es el primer síntoma de infección y se debe de tratar con antibióticos de amplio espectro. El curso de una infección es mucho más favorable si podemos corregir la neutropenia rápidamente. Existen medicamentos que actúan como factores de crecimiento granulocítico, como G-CSF filgrastim (Neupogen®), pegfilgrastim (Neulasta®) y aumentan el recuento de neutrófilos y reducen las probabilidades de infección.

 

5.3.5 Tratamiento y prevención del síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral es un efecto secundario que puede ocurrir al comenzar a tratar un paciente con LLC, con quimioterapia y otros agentes. Resulta más frecuente y peligroso en pacientes que tienen un gran número de leucocitos, grandes masas tumorales, mal funcionamiento del riñón o del sistema cardiovascular. Ocurre con más frecuencia en el primer ciclo de quimioterapia, cuando se destruye rápidamente un gran número de células, que liberan a la sangre gran cantidad de sustancias y metabolitos que no se pueden eliminar al ritmo adecuado. Las cantidades excesivas pueden provocar insuficiencia renal, problemas en el corazón y el sistema nervioso. Para prevenirlo se recomienda administra al paciente muchos líquidos y medicamentos como bicarbonato de sodio, alopurinol o incluso rasburicasa en los casos más graves.

 

5.3.6 Leucoféresis

Cuando el número de células de LLC en la sangre es muy alto, pueden causar problemas de circulación o dañar el riñón cuando se destruyen por la quimioterapia. Para evitar que ocurran complicaciones antes de que la quimioterapia surta efectos, puede ser recomendable extraer el exceso de células de la LLC por leucoféresis antes de la quimioterapia. En este procedimiento, la sangre del paciente se pasa a través de un separador celular que extrae los glóbulos blancos y regresa el resto de las células sanguíneas y el plasma al paciente.

 

5.3.7 Tratamiento con radioterapia

El tratamiento con radioterapia tiene un papel muy limitado en la LLC. Se ha utilizado como parte de la preparación aun trasplante de progenitores hematopoyéticos, pero ahora se utiliza más la quimioterapia en la preparación. En pacientes con enfermedad avanzada y resistencia a los tratamientos con medicamentos, que tienen una gran esplenomegalia dolorosa o con otros efectos graves sobre el paciente, la radiación paliativa puede ser eficaz y controlar el problema durante un tiempo.

 

5.3.8 Tratamiento con cirugía

Si la radioterapia o la quimioterapia no ayudan a reducir el tamaño del bazo y a reducir los síntomas, la esplenectomía puede ser una opción.

Esta intervención quirúrgica también puede mejorar el recuento de células sanguíneas y reducir la necesidad de transfusiones. Esto se hace con mucha más frecuencia en pacientes con leucemia de células peludas que en la LLC. Tras la esplenectomía la mayoría de los pacientes no tienen problemas viviendo sin el bazo. El riesgo de ciertas infecciones bacterianas aumenta, por la cual se recomiendan vacunaciones para reducir el riesgo.

 

5.4 Estudios clínicos para la leucemia linfocítica crónica

Los estudios clínicos son estudios de investigación minuciosamente controlados que se realizan con pacientes que se ofrecen para participar como voluntarios. Se llevan a cabo para estudiar con mayor profundidad nuevos tratamientos o procedimientos. Puede ser que sus médicos le propongan participar en un estudio que estén realizando en la clínica o informarles de que en otro centro están realizando un estudio que sería muy conveniente para usted. No se atemorice por esta posibilidad, pues a menudo es la forma de poder acceder a los tratamientos más novedosos que están probando su eficacia y seguridad o comparándose con los actualmente vigentes. Pregunte sin dudar por las características y lea con detalle la documentación que le proporcionan para que tome la decisión bien informado. Debe de saber que en todos los estudios existen ciertos requisitos que deben cumplir los pacientes para poder participar.

 

5.5 ¿Cuáles son los tratamientos para empezar a tratar la LLC?

Las opciones de tratamiento para leucemia linfocítica crónica (LLC) son variadas y en gran medida depende de la edad y condiciones del paciente y la gravedad de la enfermedad.

5.5.1 LLC de bajo riesgo

Los pacientes con enfermedad de bajo riesgo son aquellos en los que la enfermedad no produce síntomas, aunque sea evidente que tengan leucocitos aumentados en la sangre o alguna adenopatía. En general se vigilan estrechamente antes de decidir a programar un tratamiento. En muchos casos los pacientes no presentan síntomas ni crecimiento de adenopatías, aun cuando las cifras de linfocitos aumentan sin cesar. Pueden pasar varios meses o años de vigilancia por el médico antes de que se decida a tratar. Este tiempo es en general aprovechado para controlar otros problemas de salud existentes, prevenir y tratar precozmente infecciones que puedan aparecer y empeorar las condiciones del paciente y realizar estudios que nos informen de la genética de la enfermedad.

Se han realizado estudios con quimioterapia y con la combinación de anticuerpos monoclonales y quimioterapia (inmunoquimioterapia) para detectar si existe alguna ventaja en tratar los pacientes de estas características, sacando partido de que la enfermedad es más fácil de reducirse si se parte de una menor masa tumoral, pero hasta la fecha los resultados no han sido concluyentes y se recomienda prudencia.

 

5.5.2 LLC de riesgo intermedio o alto

Cuando un paciente de bajo riesgo muestra señales de que su enfermedad crece y le provoca malestar, cambia a un riesgo mayor al igual que si la enfermedad con las mismas señales. Es el momento de indicar el tratamiento, que será de aplicar con mas premura en los pacientes con mas síntomas, pero en general el médico barajará varias de las opciones según sea la condición del paciente y la enfermedad. El tratamiento propuesto será probablemente idéntico si se convierte en riesgo intermedio o alto riesgo. La decisión de tratar y con qué tipo de tratamiento no tiene demasiado en cuenta estos estadíos, sino la previsible tolerancia del paciente al tratamiento y la posibilidad de que la enfermedad responda bien a esta opción. Ya se ha comentado que la LLC es muy difícil de curar y más vale controlar bien la enfermedad y por mucho tiempo, y disponer de tratamientos útiles para una segunda o sucesiva oportunidad.

 

5.5.3 Pacientes de edad no avanzada o sin condiciones médicas relevantes

En primer lugar, el tratamiento más eficaz y conveniente para empezar a tratar la LLC se considera que es la inmunoquimioterapia. Los pacientes de edad menor y mejor estado de salud (ausencia de otras enfermedades o antecedentes graves) evolucionan mejor con la combinación de rituximab, fludarabina y ciclofosfamida (RFC). Es un tratamiento que consigue remitir la enfermedad en casi todos los casos y si el paciente la tolera bien, en los ciclos sucesivos, puede conseguir un intervalo de muchos años sin síntomas de enfermedad y sin que se manifieste nuevamente la LLC. La decisión a veces no es fácil, porque se sabe que este protocolo de tratamiento produce con más frecuencia que otros tipos fiebre, infecciones y toxicidad sobre la médula ósea. Los pacientes mayores, con otras enfermedades, una función medular más reducida o con función renal peor son los que lo toleran peor y sufren retrasos necesarios en la dosificación. Para esta clase de pacientes un tratamiento quizá menos fuerte sea más conveniente.

Hay esquemas atenuados de inmunoquimioterapia con rituximab y bendamustina, que se comportan con mejor tolerancia y sin aparentes diferencias a largo plazo, aunque se conoce que es menos eficaz. Otras combinaciones de inmunoquimioterapia existen para esta clase de pacientes, edad no avanzada y buena condición médica, por ejemplo el esquema R-CHOP (utilizado en linfomas) pero no están tan bien estudiadas en la LLC y comparadas entre sí, lo que deja un margen de incertidumbre a día de hoy. Se espera que los nuevos anticuerpos anti-CD20 den a corto plazo mejores resultados al ser combinados con quimioterapia en esta clase de pacientes.

Otra opción que se puede tomar es la quimioterapia sin anticuerpos monoclonales. Se conoce bien su utilidad, y puede ser conveniente para algunos tipos de pacientes, pero su eficacia es menor que cuando se combinan con anti-CD20. La combinación de fludarabina y ciclofosfamida es la mejor estudiada, y resulta superior a fludarabina o clorambucilo en este tipo de pacientes no muy mayores. El esquema CHOP ha sido también utilizado, al igual que otros como CVP que se consideran similares al clorambucilo. Bendamustina tiene un buen papel aquí y resulta mejor que clorambucilo pero resulta algo más tóxico sobre la médula ósea.

Se ha comentado la conveniencia de estudiar los aspectos genéticos de la LLC antes de tratar. Resulta de especial importancia en un pequeño número de pacientes que llevan la alteración del17p. Esta anomalía se caracteriza por resistencia a quimio e inmunoquimioterapia, con lo que estos tipos de tratamiento les resultan menos eficaces y con respuestas menos duraderas. Aquí tienen su aplicación los nuevos tratamientos dirigidos contra dianas moleculares, como Ibrutinib o Idelalisib, que se empezaran a usar sin restricciones en un futuro próximo para este subgrupo de pacientes de mal pronóstico.

 

5.5.4 Pacientes de edad avanzada o con condiciones médicas relevantes

Este tipo de pacientes que necesitan tratamiento para su LLC no son candidatos a esquemas que lleven fludarabina u otros análogos de purina.

En este escenario, los esquemas de inmunoquimioterapia más utilizados son rituximab y clorambucilo o una quimioterapia alternativa como bendamustina, en un subgrupo de pacientes que la toleren mejor a nivel medular, o ciclofosfamida o esquemas tipo CVP. Los nuevos anti-CD20 son un avance importante. Tanto obinutuzumab como ofatumumab con clorambucilo superan, al igual de rituximab pero en mayor medida, a clorambucil solamente. La impresión de los médicos que los han utilizado es que las ventajas de están nuevas combinaciones superan con creces los efectos secundarios, que también son algo mayores que con clorambucil solo. Actualmente obinutuzumab y clorambucilo es la combinación preferente, pero las otras opciones son también muy atractivas y útiles. Hay interés por conocer si rituximab, que se está comenzando a utilizar como una inyección subcutánea en la LLC, sacará ventaja de esta nueva forma de administración más conveniente en pacientes de edad.

Igual que se ha comentado para los pacientes más jóvenes, en caso de detectar la del 17p, es más oportuno para el mejor control de la LLC, considerar la opción de ibrutinib o idelalisib.

 

5.5.5 Pacientes más mayores y con salud más comprometida

En estos casos el tratamiento debe buscar un control de la enfermedad, en la medida de lo posible, con una buena tolerancia y ausencia de complicaciones derivadas del tratamiento aplicado. Dada la buena relación de beneficios frente a riesgos de las combinaciones mencionadas, conviene explotar sus ventajas aun en este tipo de pacientes, cuando las expectativas de mantener su salud se extienden por bastantes años a pesar de la edad. Si no es así, una combinación juiciosa de clorambucilo, o agentes de quimioterapia similares, junto con dosis puntuales de corticoides y un buen uso de las medidas de soporte, complementarias y medicinas para paliar o aliviar los síntomas resulta más conveniente.

 

5.6 Tratamiento de segunda línea y sucesivas de la LLC

Si el tratamiento inicial no es eficaz o la enfermedad reaparece o progresa tras haberlo finalizado, no hay que perder la esperanza. Es habitual que transcurra un tiempo más o menos prolongada hasta sea necesario un nuevo tratamiento. Si la respuesta inicial al tratamiento fue bastante duradera, mas de dos o tres años, se puede usar nuevamente el mismo tratamiento que al principio, con las precauciones mencionadas de la edad y problemas médicos que pueden haberse añadido al paciente, minando su condición física o salud. Si la respuesta inicial fue corta, sería más oportuno cambiar de tratamiento si es factible. Las opciones dependerán del tratamiento inicial ya que si no se han recibido, muchos de los medicamentos y de las combinaciones mencionadas antes son valiosos como tratamiento de segunda línea. Es de esperar que los resultados en duración de la respuesta sean cada vez más reducidos según evolucionan y se tratan más veces los pacientes. Para pacientes que ya han recibido fludarabina un esquema con bendamustina o CHOP resulta más conveniente para no exponerle a una fuerte toxicidad medular nuevamente. También se puede recurrir a otros análogos de la purina como pentostatina o cladribina, incluso a alemtuzumab si no existen grandes masas ganglionares. Si no se ha recibido terapia anti-CD20, es el momento de hacerlo con rituximab en combinación o con ofatumumab, al igual que puede ser razonable un medicamento más reciente, como ibrutinib o idelalisib. Si el estudio genético revela una anomalía del17p, con mayor motivo. En los pacientes más jóvenes y con un donante alogénico se puede plantear la opción de un trasplante.

 

5.7 Tratamiento de las complicaciones de la LLC

La LLC puede causar problemas graves en la sangre. La LLC altera el sistema inmunológico y esto puede dar lugar a que los pacientes desarrollen anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia mediada por anticuerpos, sin causa aparente más que la propia enfermedad y su evolución. El tratamiento, si no hay evidencia de progresión tumoral de la LLC ha de ser limitado a corticoides o incluso Igiv y rituximab.

Una de las complicaciones más graves de la LLC es la transformación a un linfoma de tipo agresivo, ya sea un linfoma B difuso de células grandes o un linfoma de Hodgkin. Puede ocurrir en cerca de un 5 % de los pacientes y se conoce como síndrome de Richter. Se manifiesta habitualmente tras bastantes años de evolución de la LLC y tras varias líneas de tratamiento para ésta, con una o varias masas ganglionares de crecimiento rápido, más que las otras masas de la LLC que suelen quedar estables. El tratamiento es el mismo que se usa para el linfoma, pero los resultados son menos exitosos porque la enfermedad suele ser resistente a quimioterapia convencional. Si se consigue una respuesta completa se peude proponer un trasplante autólogo o alogénico. La LLC puede transformarse también en otra forma de leucemia llamada leucemia prolinfocítica. Al igual que el síndrome de Richter, esta transformación suele ser resistente a la quimioterapia aunque se ha sugerido que medicamentos como cladribina y alemtuzumab pueden ser útiles.

Es muy raro, pero la LLC con los años puede sufrir también una transformación a leucemia linfocítica aguda, y aunque es poco común puede aparecer como segundo tumor una leucemia mieloide aguda o un síndrome mielodisplásico. Medicamentos como clorambucilo, fludarabina y ciclofosfamida pueden provocar esta transformación de las células madre de la médula ósea, ya que se comportan como carcinogénicos.

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